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FARMACI COLINERGICI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola l’attività dell’organismo non soggette al controllo volontario o che di norma funzionano al di sotto del livello della coscienza.
Sono sotto il controllo del SNA:
o Respirazione
o Circolazione sanguigna
o Digestione
o Temperatura corporea
o Metabolismo
o Sudorazione, etc.
Sezione afferente del SNA
E’ costituita da fibre per lo più non rivestite di mielina. Decorrono nel vago, nei nervi pelvici, nei nervi splancnici, in nervi autonomi, nonché in nervi somatici.
Neurotrasmettitori sensori sono sostanza P, vasoactive intestinal peptide (VIP), colecistokinina (CCK), calcitonin gene related peptide (CGRP), glutammato, etc.
Connessioni autonome centrali
Riflessi autonomi possono essere evocati nel midollo spinale senza l’influenza di centri superiori. Frequentemente riflessi autonomi sono integrati da centri superiori quali :
-Midollo allungato (pressione arteriosa e respirazione)
-Ipotalamo (temperatura corporea, bilancio idrico, pressione arteriosa, riflessi sessuali)
-Sistema limbico (integrazione stato emotivo con attività motorie e viscerali)
-Corteccia (ulteriore livello di integrazione delle suddette funzioni)
Sezione efferente del SNA
1) Sezione simpatica o toraco-lombale
Le cellule si trovano nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale (da T1 ad L2-L3).
Gli assoni decorrono nelle radici nervose anteriori e formano sinapsi in vari tipi di gangli:
Paravertebrali: 22 paia ai lati della colonna vertebrale.
Presentano un ramo comunicante bianco (fibre mieliniche pregangliari) e un ramo comunicante grigio (fibre postgangliari) che vanno ai nervi spinali.
Prevertebrali: sono situati nell’addome e nella pelvi: celiaco, mesenterico superiore ed inferiore, aortico-renale.
Terminali: sono poco numerosi. Si trovano a ridosso della vescica e del retto.
Le fibre postgangliari innervano le strutture effettrici.
La sostanza midollare surrenale è embriologicamente ed anatomicamente analoga ai gangli simpatici.
2) Sezione parasimpatica o cranio sacrale
Mesencefalo:
nucleo di Edinger-Westphal del III nervo encefalico.
Midollo allungato:
fibre che decorrono nel VII, IX e X paio di nervi cranici.
Parte sacrale del midollo spinale:
II, III, IV segmento sacrale. Le fibre pregangliari formano i nervi pelvici.
I gangli parasimpatici sono in prossimità o all’interno degli organi innervati. Perciò il parasimpatico esercita influenze più circoscritte.
Interazioni simpatico-parasimpatico
1) Antagonismo fisiologico:
ad esempio a livello del cuore e dell’ iride
2) Complementarietà:
organi genitali maschili
3) Scarsa interazione:
ad esempio il controllo delle resistenze periferiche è principalmente dovuto al simpatico.
TRASMISSIONE NEUROUMORALE
FIBRE COLINERGICHE
L’acetilcolina (ACh) è la prima sostanza a cui sia stato attribuito il ruolo di neurotrasmettitore (Dale 1914).
Sono fibre colinergiche:
1) Fibre pregangliari (sia simpatico che parasimpatico)
2) Fibre dirette al surrene
3) Fibre postgangliari parasimpatiche
4) Fibre postgangliari simpatiche dirette alle ghiandole sudoripare e alcune fibre simpatiche vasodilatatrici
5) Neuroni motori somatici
6) Neuroni nel sistema nervoso centrale.
Principali nuclei colinergici:
- nucleo basale magnocellulare di Meynert (proiezioni corticali) e nucleo della banda di Broca (proiezioni all’ippocampo) importanti nel controllo delle funzioni cognitive
- interneuroni nello striato (controllo motorio)
FIBRE ADRENERGICHE
1) Fibre simpatiche postgangliari (noradrenalina)
2) Neuroni del sistema nervoso centrale
(adrenalina, dopamina, noradrenalina)
MOMENTI DELLA NEUROTRASMISSIONE
1) Genesi di un potenziale di azione (AP)
2) Conduzione assonica.
3) Trasmissione giunzionale con liberazione del
neurotrasmettitore.
I trasmettitori non peptidici sono sintetizzati nelle terminazioni assoniche ed accumulati in vescicole sinaptiche.
I peptidi sono sintetizzati nel soma e migrano verso la terminazione assonica, dove sono depositati in granuli.
La liberazione del neurotrasmettitore è sotto il controllo di auto- ed eterorecettori:
- recettori 2 adrenergici su fibre adrenergiche
inibiscono la liberazione di noradrenalina
- recettori 2 adrenergici promuovono la liberazione di
noradrenalina
- recettori muscarinici riducono la liberazione di
acetilcolina in fibre colinergiche e noradrenalina da
fibre adrenergiche.
4) Combinazione del neurotrasmettitore con i recettori postgiunzionali.
5) Inizio attività postgiunzionale.
6) Distruzione o dissipazione del trasmettitore.
a) enzimi metabolizzanti (ACh, peptidi)
b) ricaptazione (noradrenalina, serotonina)
c) diffusione nello spazio sinaptico
TRASMISSIONE COLINERGICA
Sintesi di ACh
La colina acetiltrasferasi viene sintetizzata nel soma e migra poi nella terminazione nervosa.
La colina viene captata dai fluidi extracellulari (rate limiting step). L’emicolinio-3 blocca il trasportatore per la colina. La colina si genera soprattutto per idrolisi della fosfatidilcolina.
Nelle terminazioni nervose i mitocondri sintetizzano acetilcolina dall’acetilcoenzima A.
L’ acetilcolina è depositata in vescicole in cui entra per trasporto attivo.
Liberazione di ACh
All’arrivo dell’AP si ha ingresso di Ca++ da canali voltaggio dipendenti, fusione della membrana vescicolare con quella assonica e liberazione di acetilcolina.
La liberazione di ACh è modulata da autorecettori (muscarinici-inibitori e nicotinici-stimolatori)
La tossina botulinica e la -bungarotossina bloccano l’esocitosi.
La tossina della Vedova nera ha effetto opposto.
Recettori per l’ACh
Si distinguono 2 principali tipi di recettori:
1. Nicotinici
Ce ne sono 3 sottotipi: gangliari, muscolari, neuronali
Si tratta di eteropentameri che differiscono per la aggregazione di diverse subunità:
• 9 tipi di
• 4 tipi di
• 1 tipo di
• 1 tipo di
• 1 tipo di
Il recettore nicotinico individua un canale ionico di membrana che controlla la permeabilità al Na+ e K+; il recettore (7) neuronale controlla l’ingresso di Ca++.
L’attivazione del recettore avviene quando 2 molecole di ACh si legano a 2 subunità del recettore
2. Muscarinici
Sono localizzati in strutture effettrici autonome e nel SNC.
Sono stati clonati 5 sottotipi di recettore muscarinico (m1-m5), però la caratterizzazione farmacologica è buona solo per 3 sottotipi (M1-M3).
o Gli M1 aumentano la secrezione gastrica
o Gli M2 mediano gli effetti vagali sul cuore e fungono da autorecettori sulle terminazioni colinergiche
o Gli M3 hanno funzioni eccitatorie su ghiandole e fibre muscolari
o La funzione di M4 ed M5 (presenti soprattutto nel cervello) è oggetto di studio.
Azioni dell’ACh liberata da nervi periferici (TAB. A)
• Occhio:
iride (sfintere della pupilla) miosi.
Muscolo ciliare contrazione, visione vicina, riduzione pressione endooculare
• Ghiandole salivari, lacrimali,
sudoripare Aumentata secrezione
• Bronchi Costrizione, aumento secrezione
• Cuore Effetto cronotropo,
dromotropo e isotropo
negativo
• Albero vascolare Liberazione di NO da
endotelio,vasodilatazione
• Stomaco e intestino Aumento secrezioni e
tono, rilassamento
sfinteri
• Vescica urinaria Contrazione detrusore,
rilassamento sfinteri
• Sistema riproduttivo maschile Erezione
• Muscoli scheletrici Contrazione
• Ghiandole surrenali Liberazione adrenalina
• Gangli periferici Attivazione di gangli
simpatici e parasimpatici
Metabolismo dell’acetilcolina
o La acetilcolinesterasi è presente nel neurone colinergico e nello spazio sinaptico. E’ presente in gran quantità nella giunzione neuromuscolare.
o La butirrilcolinesterasi è presente nel fegato e nel plasma e in minor misura del SNC (sia in cellule gliali che in neuroni).
Ambedue scindono l’ACh. La colina è 105 meno attiva della ACh.
AGONISTI MUSCARINICI DIRETTI
Composti di sintesi
Si tratta di esteri della colina (metacolina, carbacolo, betanecolo)
FARMACODINAMIA
Hanno attività sia su recettori muscarinici che nicotinici
Esercitano gli effetti riportati in Tabella A
TOSSICITA’
o Broncocostrizione.
o Ipotensione
o Aumento secrezione acida dello stomaco.
o Rischio di fibrillazione atriale in ipertiroidei.
IMPIEGHI TERAPEUTICI:
• glaucoma
• atonia vescicale
• ileo adinamico
Alcaloidi naturali
Muscarina
Alcaloide dell’Amanita Muscaria e Pantherina, funghi diffusi in Europa, Asia ed America.
E’ selettiva per i recettori muscarinici.
E’ solo di interesse tossicologico
Arecolina
Alcaloide dei semi di Areca catehu albero della Malesia.
Ha sia azione muscarinica che nicotinica.
Pilocarpina
Alcaloide imidazolico delle foglie di arbusti del genere Pilocarpus.
E’ usata come collirio nel glaucoma per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto.
E’ anche usata nella xerostomia da radioterapia antitumorale o da morbo di Sjogren, allo scopo di stimolare la secrezione salivare.
AVVELENAMENTO DA FUNGHI
1) Funghi della specie Inocybe e Clitocybe sono ricchi di muscarina. Danno salivazione, lacrimazione, disturbi visivi, coliche addominali, broncospasmo, bradicardia, ipotensione e shock.
Trattamento con atropina per via intramuscolare.
2) L’avvelenamento da Amanita muscaria è dovuto principalmente a composti isossazolici diversi dalla muscarina.
Produce irrequietezza, atassia, allucinazioni.
L’atropina non è indicata, mentre sono appropriate le benzodiazepine.
3) Avvelenamento da Amanita verna, virosa, phalloides o funghi del genere Galerina.
Le principali tossine sono le e amanitina che bloccano la RNA-polimerasi II.
Si può morire dopo 4-7 giorni per insufficienza renale ed epatica.
AGONISTI COLINERGICI INDIRETTI (INIBITORI DELLE COLINESTERASI o ANTICOLINESTERASICI)
L’acetilcolinesterasi esiste in varie forme molecolari,
Il centro attivo dell’ enzima contiene un:
1) sito anionico con un gruppo glutammico che attrae il gruppo quaternario della colina
2) sito esterasico contenente serina, il cui OH opera l’attacco nucleofilo al carbonio acilico, staccando il gruppo acile dall’Ach.
L’acetilcolinesterasi può essere inibita da:
A) Composti quaternari come edrofonio, che dà inibizione reversibile per 2-10 min.
B) Composti carbamilici come neostigmina e fisostigmina, danno inibizione reversibile della durata di 4-6 ore.
C) Inibitori reversibili in grado di attraversare bene la barriera ematoencefalica (donepezil, rivastigmina e galantamina)
D) Inibitori organofosforici (come diisopropilfluoro-fosfato, malathion, sarin, soman, tabun etc) che producono inibizione irreversibile .
FARMACODINAMIA
Si comportano da agonisti indiretti dei recettori muscarinici. Per i loro effetti farmacologici vedere Tabella A
FARMACOCINETICA
• L’assorbimento orale è buono per la fisostigmina, ma non per la neostigmina e composti quaternari.
Gli organofosforici vengono assorbiti molto bene attraverso le diverse vie di somministrazione.
• La fisostigmina (amina terziaria) penetra abbastanza nel cervello. La neostigmina e piridostigmina non attraversano la barriera ematoencefalica.
Donepezil, rivastigmina e galantamina attraversano bene la barriera
• Eliminazione per lo più metabolica ad opera di esterasi .
INTOSSICAZIONE DA INIBITORI IRREVERSIBILI
Intossicazione acuta
Può esser dovuta a scopo omicida e suicida o impiego inappropriato di insetticidi.
Si manifesta con:
- miosi (specie per esposizione a vapori)
- salivazione profusa
- broncocostrizione e secrezione bronchiale
- bradicardia ed ipotensione
- effetti centrali (atassia, confusione, convulsioni)
- debolezza e poi paralisi muscolare
Si ha morte per insufficienza respiratoria periferica (broncospasmo e paralisi dei muscoli respiratori).
Il trattamento va fatto con atropina e con riattivatori della acetilcolinesterasi, come la pralidossima.
Se il trattamento con pralidossima non è tempestivo si ha “invecchiamento” dell’enzima, che non può essere riattivato.
E’ necessario anche:
• Evitare ulteriore assorbimento del tossico
• Ricorrere a respirazione artificiale
• Diazepam per controllare convulsioni
• Trattamento farmacologico dello shock
Intossicazione cronica
Causa grave polineurite
IMPIEGHI TERAPEUTICI
1) Ileo paralitico ed atonia della vescica urinaria.
2) Glaucoma. Risponde bene agli anticolinesterasicici il glaucoma ad angolo aperto.
Nel glaucoma ad angolo chiuso si usano farmaci che riducono la produzione di umor acqueo e infusione di mannitolo (nell’attacco acuto). Si richiede intervento chirurgico.
3) Trattamento sintomatico della Miastenia grave, malattia autoimmune che colpisce i recettori colinergici della placca.
4) La fisostigmina (che penetra abbastanza bene nel SNC) è usata nell’intossicazione da atropina, fenotiazione, antidepressivi.
5) Donepezil, rivastigmina e galantamina sono usati nel morbo di Alzheimer, caratterizzato da neurodegenerazione di neuroni colinergici che proiettano alla corteccia frontale.
ANTIMUSCARINICI
Sono farmaci antagonisti dei recettori muscarinici su:
- effettori autonomi innervati da fibre colinergiche
- recettori muscarinici neuronali
- recettori muscarinici gangliari
Hanno scarsi effetti sui recettori nicotinici, però analoghi ammonici quaternari presentano una certa affinità per recettori nicotinici.
L’atropina è il prototipo dei farmaci antimuscarinici.
E’ l’estere di acido tropico e tropanolo (iosciamina) ed è il racemo di d- ed l-iosciamina.
Si ricava dall’Atropa belladonna e dalla Datura stramonium (Solanacee).
La scopolamina (l-ioscina) presenta un alcol diverso, la scopina. Si estrae dallo Hyosciamus niger.
FARMACODINAMIA
Bloccando competitivamente i recettori muscarinici, i farmaci antimuscarinici evocano:
• Occhio:
iride (sfintere della pupilla) midriasi.
Muscolo ciliare rilassamento, visione
lontana
• Ghiandole salivari, lacrimali,
sudoripare ridotta secrezione
• Bronchi dilatazione, ridotta secrezione
• Cuore Effetto cronotropo e dromotropo positivi
• Stomaco e intestino Riduzione secrezioni e peristalsi
• Vescica urinaria Rilassamento detrusore, rilassamento sfinteri
Ordine di sensibilità all’atropina
1) secrezione salivare, bronchiale e sudorale
2) iride, muscolo ciliare, cuore
3) vescica urinaria e tratto gastrointestinale
4) secrezione e motilità gastrica
A dosi terapeutiche l’atropina ha scarsi effetti centrali
A dosi tossiche produce eccitazione centrale (irrequietezza, allucinazioni e delirio), seguita da depressione (blocco respiratorio e collasso circolatorio).
La scopolamina deprime il SNC a dosi terapeutiche.
Nei gangli recettori M1 mediano la generazione di potenziali postsinaptici eccitatori.
L’inibizione della secrezione gastrica da pirenzepina appare mediata per lo più da recettori M1 gangliari
FARMACOCINETICA
• Buon assorbimento orale per atropina, scopolamina ed amine terziarie. Composti quaternari come l’ipratropio non sono assorbiti
• Triesifenidile e benztropina si distribuiscono bene al SNC.
• L’eliminazione è sia metabolica che escretiva
TOSSICITA’
Effetti indesiderati:
o Secchezza della bocca
o Stipsi
o Difficoltà nella minzione
o Midriasi, visione confusa
o Tachicardia
L’intossicazione acuta può verificarsi per:
- ingestione di bacche contenenti atropina (bambini)
- iperdosaggio di preparati farmaceutici
- interazione con composti ad azione antimuscarinica (fenotiazine, antidepressivi, antistaminici).
L’intossicazione si manifesta con:
o Midriasi
o Cute secca e calda. Ipertermia che non risponde ai FANS
o Irrequietezza, allucinazioni, delirio, convulsioni.
o In casi gravi coma, collasso circolatorio e morte per paralisi respiratoria.
Il trattamento consiste nel:
- Favorire la dispersione di calore (spugnature imbevute di alcol, borse di ghiaccio).
- Somministrazione di fisostigmina.
- Somministrazione di diazepam in caso di convulsioni.
IMPEGHI TERAPEUTICI
• In oftalmologia gli antimuscarinici sono usati per indurre midriasi (per esame dell’occhio, per diagnosi difetti di refrazione o per rompere aderenze iride-cristallino). L’atropina ha azione molto prolungata; si preferiscono omatropina, tropicamide, ciclopentolato
• Trattamento di spasmi e coliche intestinali.
Si usa la scopolamina butilbromuro che presenta basso assorbimento e quindi scarsi effetti sistemici
• Trattamento di coliche renali e incontinenza urinaria. Si preferisce usare tolderodina o oxibu-tinina che hanno più affinità per recettori M3 renali
• La pirenzepina (antagonista M1 selettivo) viene usata nel trattamento di ulcere gastro-duodenali. L’effetto è mediato da M1 gangliari e da quelli sulle ghiandole gastriche
• L’ipratropio viene usato nella broncopneumopatia cronica ostruttiva per via inalatoria (è assorbito pochissimo essendo un composto con azoto quaternario e non influenza l’epitelio ciliato bronchiale). Scarso effetto su asma bronchiale
• Trattamento del morbo di Parkinson. Si usano triesifenidile e benztropina; riducono soprattutto il tremore.
• La scopolamina è usata nella prevenzione di cinetopatie.
• Trattamento dell’intossicazione da agenti muscarinici diretti o anticolinesterasici
NEUROTRASMISSIONE GANGLIARE
La trasmissione gangliare implica diversi recettori:
1) RECETTORI NICOTINICI
Mediano una rapida depolarizzazione postsinaptica, dovuta a corrente di Na+. Si genera un pronto potenziale eccitatorio postsinaptico (EPSP) che può dar luogo ad un potenziale di azione.
2) RECETTORI MUSCARINICI
Recettori postsinaptici M1 mediano diminuzione della conduttanza per il K+. Questo produce un EPSP, che è più lento e duraturo (30-60 sec.) rispetto a quello evocato dai recettori nicotinici.
3) RECETTORI PEPTIDICI: Recettori per sostanza P, angiotensina, VIP, encefaline, neuropeptide Y e RH dell’LH danno un EPSP lento e tardivo che dura per parecchi minuti.
4) RECETTORI -ADRENERGICI: Si trovano sulla membrana postsinaptica. Sono attivati dalla dopamina o noradrenalina che si libera da cellule SIF (piccole cellule immunofluorescenti).
Una volta attivati generano un IPSP
STIMOLANTI GANGLIARI
NICOTINA
E’ stata isolata per la prima volta nel 1828 dalle foglie della Nicotiana tabacum.
LOBELINA, EPIBATIDINA
sono di orgine vegetale ed animale, rispettivamente
TETRAMETILAMMONIO, DIMETILFENILPIPERAZINIO
sono di interesse sperimentale
AZIONI FARMACOLOGICHE DELLA NICOTINA
Sistema nervoso periferico
La nicotina agisce su:
-gangli
-sostanza midollare surrenale (libera catecolamine)
-terminazioni adrenergiche (libera catecolamine)
-giunzione neuromuscolare
-chemocettori del glomo carotideo
La nicotina ha azione bifasica:
1) Basse dosi stimola le cellule gangliari.
2) A dosi elevate, la iniziale stimolazione è seguita da blocco della trasmissione.
3) Tutti i gangli rispondono alla nicotina; l’effetto dipende dal controllo predominante (parasimpatico o simpatico) di quella funzione
Sistema cardiovascolare
L’effetto della nicotina è prevalentemente di tipo simpaticomimetico su cuore e vasi:
a) Stimola i gangli simpatici
b) Stimola la midollare surrenale
c) Libera catecolamine dalle terminazioni nervose
d) Attiva chemocettori dei glomi aortici e carotideo
Tratto gastrointestinale
Effetto parasimpaticomimetico di origine gangliare (aumento del tono e attività motoria intestinale).
Ghiandole esocrine
Stimolazione e poi blocco delle ghiandole salivari e bronchiali.
Sistema nervoso centrale
Ci sono due sottotipi di recettori nicotinici neuronali:
– uno ad alta affinità, il recettore (4)2(2)3, ed
- uno a bassa affinità, il recettore (7)5
La nicotina ha una chiara azione di rinforzo (cioè induce il soggetto a riassumerla), anche se il suo potere di gratificazione è modesto.
La nicotina aumenta il firing e la liberazione di dopamina di neuroni dopaminergici mesolimbici dell’Area Tegmentale Ventrale, come fanno altri farmaci di abuso. Questi effetti potrebbero spiegare la passibilità di abuso della nicotina.
Induce inoltre a livello del SNC:
- Stimolazione centrale (tremori e convulsioni)
- Stimolazione della respirazione (sia per azione diretta che riflessa)
- Vomito per azione sulla chemoreceptor trigger zone (CTZ) + azioni periferiche
La stimolazione è seguita da depressione fino alla morte per insufficienza respiratoria.
Il suo potere di rinforzo genera tossicodipendenza con:
Tolleranza
La tolleranza e’ per lo più di origine farmacodinamica. Si istaura tolleranza a nausea, vomito e capogiri.
Dipendenza
La sindrome di astinenza si manifesta con:
ansia, irrequietezza, insonnia, bramosia del tabacco,
aumento dell’appetito
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento intestinale, cutaneo e polmonare.
Eliminazione per lo più metabolica.
INTOSSICAZIONE ACUTA
Può esser dovuta ad ingestione accidentale di spray insetticidi o a ingestione di tabacco in bambini.
Dose letale acuta: 60 mg circa.
Si manifesta con:
• salivazione e vomito,
• dolori addominali,
• confusione mentali e debolezza, poi
• diminuzione della pressione e
• difficoltà respiratorie.
• Possibili convulsioni.
• Morte per insufficienza respiratoria.
Trattamento:
• Lavanda gastrica,
• respirazione artificiale,
• trattamento dello shock.
PROBLEMI DEL TABAGISMO
Il tasso di mortalità dei fumatori è 2.0 volte circa superiore a quello dei non fumatori a causa di:
1) Malattie cardiovascolari (coronaropatie, malattie cerebrovascolari, malattie vascolari periferiche). Effetti combinati del CO e della nicotina.
2) Neoplasie (polmone, laringe, cavo orale, esofago, pancreas, vescica). Sono dovute ai numerosi agenti cancerogeni presenti nel fumo (nitrosamine, idrocarburi aromatici policiclici).
3) Broncopnenmopatia cronica ostruttiva, per inibizione meccanismi di clearance polmonare.
4) Il fumo in gravidanza fa diminuire il peso alla nascita del neonato e aumenta il rischio di morte perinatale
FARMACOTERAPIA DELLA DIPENDENZA DA NICOTINA
- Terapia con cerotti o gomme contenenti nicotina
- Trattameno con l’antidepressivo bupropione. Questo probabilmente agisce bloccando il reuptake di dopamina e noradrenalina.
BLOCCANTI GANGLIARI (GANGLIOPLEGICI)
Potenti bloccanti gangliari non depolarizzanti sono l’esametonio, il pentolinio, la mecamilamina ed il trimetofano.
In passato sono stati usati come antiipertensivi.
Attualmente è disponibile solo il trimetofano per indurre ipotensione controllata in interventi chirurgici o in gravi crisi ipertensive.
AGENTI DI BLOCCO NEUROMUSCOLARE
- Il recettore nicotinico della placca neuromuscolare è un pentamero con 4 tipi di subunità (2 + 1 + 1 + 1), che delineano un canale ionico.
- Solo le subunità hanno i siti di riconoscimento per l’ ACh.
- Il combinarsi di 2 molecole di agonisti sulle unità dà luogo ad apertura del canale con rapido movimento di Na+ all’ interno e di K+ all’ esterno.
- Bloccare una unità è sufficiente ad ostacolare l’ apertura del canale.
- L’ACh liberata dal nervo motore produce depolarizzazione della placca neuromuscolare; se la depolarizzazione raggiunge l’ampiezza di un AP (action potential), questo si propaga nella fibra muscolare.
Bloccanti neuromuscolari competitivi o stabilizzanti
Sono agenti competitivi:
- la d-tubocurarina è il principio attivo del curaro (estratto molle non purificato ottenuto dalla corteccia e radici di Strychnos Toxifera e Condrodendron Tomentosun). E’ stata usata dagli indigeni lungo il Rio delle Amazzoni e l’Orinoco come veleno per frecce.
- -eritroidina e tossiferine (di origine naturale)
- gallamina
- mivacurio
- pancuronio
- atracurio etc
A parte la -eritroidina sono tutti composti quaternari, caratterizzati da una struttura ciclica piuttosto rigida.
MECCANISMO DI AZIONE
- Si combinano con i recettori nicotinici della membrana postgiunzionale, senza attivarla.
- Bloccano in modo competitivo l’azione della ACh. Il blocco è selettivo per la risposta alla Ach (si mantiene la risposta muscolare alla stimolazione elettrica ed alla esposizione al K+).
Questi farmaci inducono paralisi muscolare:
- flaccida (aboliscono anche il tono muscolare)
- primaria (non preceduta da eccitazione)
Bloccanti depolarizzanti
-Decametonio e
-Succinilcolina (è l’unico depolarizzante in uso)
MECCANISMO D’ AZIONE
Si distinguono due fasi del blocco che corrispondono a 2 diversi meccanismi:
fase I :
Depolarizzazione persistente della membrana postgiunzionale della placca motrice e della circostante membrana della fibra muscolare.
I canali per il Na+ che sono voltaggio sensibili diventano inattivati e non si generano più potenziali di azione
fase II:
Per protratta esposizione a succinilcolina subentra desensibilizzazione del recettore nicotinico.
Gli Anti-AChE potenziano il blocco di fase I, mentre riducono quello della fase II.
Anche questi farmaci producono paralisi flaccida. Tuttavia con gli agenti depolarizzanti la paralisi è secondaria ad una fase di eccitazione. Prima dell’istaurarsi della paralisi possono manifestarsi dolorose fascicolazioni muscolari iniziali.
FARMACODINAMIA DELLE DUE CLASSI DI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
Muscoli
Sequenza della paralisi
- muscoli delle dita della mano e degli occhi
- muscoli degli arti, del collo, del tronco
- muscoli intercostali
- diaframma
Il ripristino delle attività muscolare avviene in ordine inverso.
Sistema Nervoso Centrale
I bloccanti a struttura quaternaria non esercitano effetti sul sistema nervoso centrale, perché non attraversano la barriera.
Gangli autonomi
• -La tubocurarina esercita anche un certo blocco dei recettori nicotinici dei gangli e delle capsule surrenali, con conseguente diminuzione della pressione sistemica e tachicardia.
• Minore ipotensione è provocata dal pancuronio, ancora di meno da atracurio, vecuronio, mivacurio, rocuronio.
• -Il vecuronio però produce tachicardia per azione antimuscarinica abbastanza pronunciata.
• -La succinilcolina non ha azione di blocco gangliare.
FARMACOCINETICA
- I composti quaternari sono assorbiti molto poco per via orale.
- L’effetto della tubocurarina si esaurisce in 20 min, quello della succinilcolina in soli 5 min.
- Anche il mivacurio ha una breve durata di azione perchè è degradato dalla butirrilcolinesterasi.
TOSSICOLOGIA
I rischi principali sono:
1. Paralisi respiratoria. La paralisi da agenti competitivi è ridotta da inibitori della acetilcolinesterasi.
2. Broncospasmo ed ipotensione per liberazione di istamina dai mastociti.
3. La tubocurarina produce intensa liberazione di istamina. Succinilcolina, mivacurio, atracurio danno liberazione di istamina in misura minore.
4. Atropina ed antistaminici sono utili per ridurre gli effetti dell’istamina liberata.
5. Ipertermia maligna per eccessiva liberazione di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico. Il trattamento consiste in somministrazione di dantrolene, dispersione del calore, somministrazione di ossigeno e controllo della acidosi.
6. Agenti depolarizzanti possono liberare rapidamente K+ dalle cellule e causare iperkaliemia pericolosa in soggetti in trattamento con digitalici
7. In soggetti con bassa attività delle colinesterasi plasmatiche la succinilcolina può generare apnea prolungata per aumentato effetto della succinilcolina
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Anestetici inalatori (alotano, isoflurano) sinergizzano con bloccanti competitivi.
Aminoglicosidi, tetracicline, colistina, polimixina B potenziano il blocco neuromuscolare.
Bloccanti canali per Ca++ potenziano il blocco neuromuscolare.
USI TERAPEUTICI
• Coadiuvanti nell’anestesia chirurgica per migliorare il rilassamento del muscolo scheletrico.
• Nell’elettroshock terapia.
• Per esami clinici (laringoscopia, broncoscopia, etc).
• Altri scopi diagnostici (dolore per compressione radici del nervo per spasmi muscolari, diagnosi miastenia grave).
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Cholinergic drugs
AUTONOMOUS NERVOUS SYSTEM
The autonomic nervous system (ANS) regulates the activities of the body are not subject to voluntary or normally operate below the level of consciousness.
Are under the control of the ANS:
or Breathing
or Circulation
or Digestion
or body temperature
or metabolism
or sweating, etc..
Section afferent autonomic
E 'consists of fibers for the most part not coated with myelin. Starting in vague, in the pelvic nerves, the splanchnic nerves in the autonomic nerves, as well as somatic nerves.
Sensors are neurotransmitters substance P, vasoactive intestinal peptide (VIP), colecistokinina (CCK), calcitonin gene-related peptide (CGRP), glutamate, etc..
Connections autonomous central
Autonomic reflexes can be evoked in the spinal cord without the influence of the higher centers. Autonomic reflexes are frequently supplemented by higher centers such as:
Marrow-stretched (blood pressure and respiration)
-Hypothalamus (body temperature, water balance, blood pressure, sexual reflexes)
-Limbic system (emotional state integration with motor activity and visceral)
-Bark (additional level of integration of these functions)
Section efferent autonomic
1) Section thoraco-lumbar sympathetic or
The cells are located in columns intermediolaterali of the spinal cord (from T1 to L2-L3).
Axons shall run in nerve roots front and form synapses in various types of ganglia:
Paravertebral: 22 pairs at the sides of the spine.
They have a branch communicating white (myelinated preganglionic) and a branch communicating gray (postganglionic fibers) that goes to the spinal nerves.
Prevertebral: are located in the abdomen and pelvis: celiac, superior mesenteric and inferior aortic-renal.
Terminals: there are not many. They are located close to the bladder and rectum.
The postganglionic fibers innervate the effector structures.
The substance adrenal medulla is embryologically and anatomically similar to the sympathetic ganglia.
2) Section parasympathetic or craniosacral
Midbrain:
Edinger-Westphal nucleus of the third nerve brain.
Medulla oblongata:
fibers which run in the seventh, ninth and tenth cranial nerve.
The sacral spinal cord:
II, III, IV sacral segment. The preganglionic fibers form the pelvic nerves.
The parasympathetic ganglia are close to or within the organs innervated. Therefore, the parasympathetic influences exercised more limited.
Sympathetic-parasympathetic interactions
1) physiological antagonism:
for example at the level of the heart and of the 'iris
2) Complementarity:
male genital organs
3) Lack of interaction:
such as the control of peripheral resistance is mainly due to sympathetic.
TRANSMISSION neurohumoral
Cholinergic fibers
Acetylcholine (ACh) is the first substance that has been assigned the role of neurotransmitter (Dale 1914).
Are cholinergic fibers:
1) preganglionic fibers (both sympathetic and parasympathetic)
2) Fibre directed to the adrenal
3) postganglionic parasympathetic fibers
4) postganglionic sympathetic fibers to the sweat glands and some direct sympathetic fibers vasodilatory
5) somatic motor neurons
6) neurons in the central nervous system.
Major cholinergic nuclei:
- Magnocellular nucleus basalis of Meynert (cortical projections) and the nucleus of the band of Broca (projections to the hippocampus) that are important in the control of cognitive functions
- Interneurons in the striatum (motor control)
FIBRE adrenergic
1) sympathetic postganglionic fibers (noradrenaline)
2) Neurons of the central nervous system
(Epinephrine, dopamine, norepinephrine)
Moments of neurotransmission
1) Genesis of an action potential (AP)
2) axonal conduction.
3) Transmission Junctional Liberation
neurotransmitter.
The non-peptide transmitters are synthesized in axonal terminals and accumulated in synaptic vesicles.
The peptides are synthesized in the soma and axon migrate to the termination, where they are deposited into granules.
The liberation of the neurotransmitter is under the control of car-and heteroreceptors:
- 2 adrenergic receptors on adrenergic fibers
inhibit the release of noradrenaline
- 2 adrenergic receptors promote the liberation of
noradrenaline
- Muscarinic receptors reduce the release of
acetylcholine from cholinergic fibers and norepinephrine
adrenergic fibers.
4) Combination of neurotransmitter receptors with postgiunzionali.
5) Login postgiunzionale.
6) Destruction or dissipation of the transmitter.
a) metabolizing enzymes (ACh, Peptides)
b) reuptake (norepinephrine, serotonin)
c) release into the synaptic cleft
Cholinergic transmission
Summary of ACh
Choline acetyltransferase is synthesized in the soma and then migrate into the nerve ending.
Choline is taken up from extracellular fluid (rate limiting step). The emicolinio-3 blocks the transporter for choline. Choline is generated mainly by hydrolysis of phosphatidylcholine.
Nerve endings in the mitochondria synthesize acetylcholine dall'acetilcoenzima A.
L 'acetylcholine is deposited in vesicles in which enters by active transport.
Release of ACh
Upon arrival of the AP is has input of Ca + + from voltage-gated channels, vesicular membrane fusion with that axonal and liberation of acetylcholine.
The release of ACh is modulated by autoreceptors (muscarinic and nicotinic inhibitor-stimulatory)
Botulinum toxin and -bungarotoxin block exocytosis.
Toxin Black Widow has the opposite effect.
Receptors for ACh
There are 2 main types of receptors:
1. Nicotinic
There are 3 subtypes: ganglion cells, muscle, neuronal
It is eteropentameri which differ for the aggregation of different subunits:
• 9 types of
• 4 types of
• 1 type of
• 1 type of
• 1 type of
The nicotinic receptor identifies a membrane ion channel that controls the permeability to Na + and K +; the receptor ( 7) neuronal controls the entry of Ca + +.
The activation of the receptor occurs when 2 molecules of ACh bind to 2 subunit of the receptor
2. Muscarinic
They are located in structures and autonomous effector in the CNS.
Have been cloned five subtypes of muscarinic receptors (m1-m5), however the pharmacological characterization is good only for 3 subtypes (M1-M3).
The M1 or increase gastric secretion
o M2 mediate the vagal effects on the heart and act as autoreceptors on cholinergic terminals
The M3 have excitatory or functions of glands and muscle fibers
or The function of M4 and M5 (found mainly in the brain) is the subject of study.
Actions dell'ACh released from peripheral nerves (Table A)
• Eye:
iris (sphincter of the pupil) miosis.
Ciliary muscle contraction, near vision, intraocular pressure reduction
• Salivary glands, lacrimal,
Increased sweat secretion
• Bronchi tightness, increased secretion
• Heart chronotropic effect,
dromotropic and isotropic
negative
• Release of NO from the vascular tree
endothelium, vasodilatation
• Stomach and intestinal secretions and increase
tone, relaxation
sphincters
• Urinary bladder detrusor contraction,
sphincter relaxation
• Erection Male Reproductive System
• Skeletal muscle contraction
• Adrenals liberation epinephrine
• Activation of peripheral ganglia ganglia
sympathetic and parasympathetic
Acetylcholine metabolism
o The acetylcholinesterase is present in the cholinergic neuron and into the synaptic space. And 'present in large quantities in the neuromuscular junction.
or The butyrylcholinesterase is present in the liver and in plasma and to a lesser extent in the CNS (both in glial cells that in neurons).
Both break down ACh. Choline is 105 less active ACh.
Muscarinic agonists DIRECT
Compounds of synthesis
These are esters of choline (methacholine, carbachol, bethanechol)
Pharmacodynamics
They have activities both on muscarinic receptors that nicotinic
Exert the effects shown in Table A
TOXICITY '
or Bronchoconstriction.
or hypotension
o Increased gastric acid secretion.
o Risk of atrial fibrillation in hyperthyroidism.
THERAPEUTIC USES:
• glaucoma
• bladder atony
• adynamic ileus
Natural alkaloids
Muscarine
Amanita muscaria and alkaloid Pantherina, fungi widespread in Europe, Asia and America.
It 'selective for muscarinic receptors.
It 's just toxicologically relevant
Arecoline
Alkaloid of the seeds of Areca catehu tree of Malaysia.
Has both muscarinic action that nicotine.
Pilocarpine
Imidazole alkaloid of the leaves of shrubs of the genus Pilocarpus.
E 'used as eye drops to treat glaucoma open-angle glaucoma.
It 'also used in xerostomia by anticancer radiotherapy or Sjogren's disease, in order to stimulate salivary secretion.
MUSHROOM POISONING
1) Mushrooms of the species Inocybe and Clitocybe are rich muscarine. Damage salivation, lacrimation, visual disturbances, abdominal colic, bronchospasm, bradycardia, hypotension, and shock.
Treatment with atropine intramuscularly.
2) The poisoning by Amanita muscaria is mainly due to isoxazole compounds different from muscarine.
Produces restlessness, ataxia, hallucinations.
Atropine is not indicated, as are appropriate benzodiazepines.
3) Poisoning by Amanita verna, virosa, or phalloides mushrooms of the genus Galerina.
The major toxins are the amanitin and which block the RNA-polymerase II.
You can die after 4-7 days for renal and hepatic failure.
Cholinergic agonists INDIRECT (cholinesterase inhibitors or anti-cholinesterase)
The acetylcholinesterase exist in various molecular forms,
The active center of the 'enzyme contains a:
1) anionic site with a group glutamic acid that attracts the quaternary group of the choline
2) esterasico site containing serine, which operates OH nucleophilic attack at the acyl carbon, removing the acyl group dall'Ach.
The acetylcholinesterase can be inhibited by:
A) Quaternary Compounds as edrophonium, which gives reversible inhibition for 2-10 min.
B) Compounds carbamilici as neostigmine and physostigmine, damage reversible inhibition lasting 4-6 hours.
C) reversible inhibitors able to traverse well the blood brain barrier (donepezil, rivastigmine and galantamine)
D) organophosphorus inhibitors (such as diisopropilfluoro-phosphate, malathion, sarin, soman, tabun, etc.) that produce irreversible inhibition.
Pharmacodynamics
Act as indirect agonists of muscarinic receptors. For their pharmacological effects see Table A
PHARMACOKINETICS
• Oral absorption is good for physostigmine, but not for the neostigmine and quaternary compounds.
The organophosphates are absorbed very well through the different routes of administration.
• Physostigmine (tertiary amine) penetrates enough in the brain. Neostigmine and pyridostigmine do not cross the blood-brain barrier.
Donepezil, rivastigmine and galantamine well through the barrier
• Elimination mostly metabolic by esterases.
FATAL POISONING BY INHIBITORS
Acute intoxication
May be due to suicidal or homicidal purposes and inappropriate use of insecticides.
It is manifested by:
- Miosis (especially for exposure to vapors)
- Profuse salivation
- Bronchoconstriction and bronchial secretion
- Bradycardia and hypotension
- Central effects (ataxia, confusion, convulsions)
- Weakness and muscle paralysis then
It has death from respiratory failure device (bronchospasm and paralysis of respiratory muscles).
Treatment should be done with atropine and reactivators of acetylcholinesterase, such as pralidossima.
If treatment with pralidossima is not timely it has "aging" of the enzyme, which can not be reactivated.
It 'also need:
• Prevent further absorption of toxic
• Use artificial respiration
• diazepam to control seizures
• Pharmacological treatment of shock
Chronic intoxication
Causes severe polyneuritis
THERAPEUTIC USES
1) Paralytic ileus and atony of the urinary bladder.
2) Glaucoma. Respond well to the anticolinesterasicici open-angle glaucoma.
In angle-closure glaucoma using drugs that reduce the production of aqueous humor and infusion of mannitol (acute in the attack). It requires surgery.
3) Symptomatic treatment of Myasthenia gravis, autoimmune disease that affects the cholinergic receptors of the plate.
4) Physostigmine (which penetrates well enough in the CNS) is used in intoxication by atropine, fenotiazione, antidepressants.
5) donepezil, rivastigmine and galantamine are used in Alzheimer's disease, characterized by neurodegeneration of cholinergic neurons that project to the frontal cortex.
Antimuscarinic
Are antagonists of muscarinic receptors on:
- Self-effectors innervated by cholinergic fibers
- Muscarinic receptors in neuronal
- Ganglionic muscarinic receptors
Have little effect on nicotinic receptors, though similar quaternary ammonium have a certain affinity for nicotinic receptors.
Atropine is the prototype of antimuscarinic drugs.
And 'the ester of tropic acid and tropanolo (hyoscyamine) and is the racemate of d-and l-hyoscyamine.
It is made dall'Atropa belladonna and Datura stramonium (Solanaceae).
The scopolamine (hyoscine-l) presents a different alcohol, the scopina. Is extracted from Hyosciamus niger.
Pharmacodynamics
Competitively blocking muscarinic receptors, evoke antimuscarinic drugs:
• Eye:
iris (sphincter of the pupil) mydriasis.
Ciliary muscle relaxation, vision
far
• Salivary glands, lacrimal,
reduced sweat secretion
• Bronchi dilatation, reduced secretion
• Heart chronotropic and dromotropic effect positive
• Reduce Stomach and intestinal secretions and peristalsis
• Urinary bladder detrusor relaxation, relaxation sphincters
Order of sensitivity to atropine
1) saliva, bronchial and sweat
2) iris, ciliary muscle, heart
3) urinary bladder and gastrointestinal tract
4) secretion and gastric motility
At therapeutic doses, atropine has little effect central
A toxic doses produce central excitation (restlessness, hallucinations and delirium), followed by depression (respiratory arrest and circulatory collapse).
Scopolamine depresses the CNS at therapeutic doses.
Ganglia M1 receptors mediate the excitatory postsynaptic potential generation.
The inhibition of gastric secretion by pirenzepine appears mostly mediated by receptors M1 ganglion
PHARMACOKINETICS
• Good oral absorption of atropine, scopolamine and tertiary amines. Quaternary compounds such as ipratropium are not absorbed
• trihexyphenidyl and benztropine are distributed well to the CNS.
• The elimination is both metabolic excretory
TOXICITY '
Side effects:
Dry mouth or
or Constipation
or difficulty in urination
or mydriasis, blurred vision
Tachycardia or
Acute intoxication can occur for:
- Ingestion of berries containing atropine (children)
- Overdose of pharmaceutical preparations
- Interaction with compounds acting antimuscarinic (phenothiazines, antidepressants, antihistamines).
The intoxication is manifested by:
or Mydriasis
Cute or hot and dry. Hyperthermia unresponsive to NSAIDs
or restlessness, hallucinations, delirium, convulsions.
o In severe cases, coma, circulatory collapse and death from respiratory paralysis.
Treatment consists of:
- To promote heat loss (sponge soaked in alcohol, bags of ice).
- Administration of physostigmine.
- Administration of diazepam for seizures.
HEAVY THERAPEUTIC
• In ophthalmology the antimuscarinics are used to induce mydriasis (for eye examination for diagnosis refractive defects or to break adhesions iris-lens). Atropine has very prolonged action, you prefer homatropine, tropicamide, cyclopentolate
• Treatment of cramps and intestinal colic.
Using scopolamine butylbromide that has low systemic absorption and therefore little effect
• Treatment of renal colic and urinary incontinence. You would use tolderodina or oxibu-tinina that have more affinity for M3 receptors kidney
• The pirenzepine (M1 selective antagonist) is used in the treatment of gastro-duodenal ulcers. The effect is mediated by M1 ganglion and those on gastric glands
• Ipratropium is used in chronic obstructive pulmonary disease inhaled (very little is absorbed being a compound with a quaternary nitrogen and does not affect the bronchial ciliated epithelium). Little effect on bronchial asthma
• Treatment of Parkinson's disease. Using trihexyphenidyl and benztropine, especially reduce the tremor.
• The scopolamine is used in the prevention of cinetopatie.
• Treatment of intoxication by anticholinesterase agents or direct muscarinic
Ganglionic neurotransmission
Ganglionic transmission involves different receptors:
1) nicotinic acetylcholine receptors
Mediate rapid depolarization postsynaptic, due to the current of Na +. It generates a ready potential excitatory postsynaptic (EPSP) that may give rise to an action potential.
2) muscarinic receptors
Postsynaptic receptors M1 median decrease of conductance for the K +. This produces an EPSP, which is slower and lasting (30-60 sec.) Than that evoked by nicotinic receptors.
3) PEPTIDE RECEPTORS: Receptors for substance P, angiotensin, VIP, enkephalins, neuropeptide Y and RH LH give a slow EPSP and late that lasts for several minutes.
4) -ADRENERGIC RECEPTORS: They are located on the postsynaptic membrane. Are activated by dopamine or norepinephrine that is released by cells SIF (small cell immunofluorescent).
Once activated generate an IPSP
STIMULANTS ganglion
NICOTINE
E 'was isolated for the first time in 1828 from the leaves of Nicotiana tabacum.
Lobeline, EPIBATIDINA
are orgine plants and animals, respectively
Tetramethylammonium, DIMETILFENILPIPERAZINIO
are of experimental interest
PHARMACOLOGICAL ACTIONS OF NICOTINE
Peripheral nervous system
Nicotine acts on:
Ganglia-
-Adrenal medulla (free catecholamines)
-Adrenergic terminations (free catecholamines)
-Neuromuscular junction
Chemoreceptors of the carotid body-
Nicotine has biphasic action:
1) Low doses stimulate the ganglion cells.
2) At high doses, the initial stimulation is followed by blocking the transmission.
3) All ganglia respond to nicotine, the effect depends on the predominant control (parasympathetic or sympathetic) of that function
Cardiovascular system
The effect of nicotine is predominantly sympathomimetic of the heart and blood vessels:
a) stimulates the sympathetic ganglia
b) It stimulates the adrenal medulla
c) Royalty catecholamines from nerve endings
d) Enable aortic and carotid chemoreceptors of the glomus
Gastrointestinal tract
Parasympathomimetic effect of ganglionic origin (increased tone and intestinal motor activity).
Exocrine glands
Stimulation and then block the salivary glands and bronchial.
Central nervous system
There are two subtypes of neuronal nicotinic receptors:
- One high affinity receptor ( 4) 2 ( 2) 3, and
- One low affinity, the receptor ( 7) 5
Nicotine has a clear action reinforcement (ie induces the subject to summarize it), even if its power of gratification is modest.
Nicotine increases the firing and dopamine release in mesolimbic dopaminergic neurons ventral tegmental area, as do other drugs of abuse. These effects could explain the Charges of abuse of nicotine.
Induces in the CNS:
- Stimulation of the central (tremors and convulsions)
- Stimulation of respiration (both by direct and reflected)
- Vomiting for action on the chemoreceptor trigger zone (CTZ) + peripheral actions
The stimulation is followed by depression to death from respiratory failure.
Its power to generate drug reinforcement with:
Tolerance
The tolerance and 'mostly of origin pharmacodynamics. It istaura tolerance to nausea, vomiting and dizziness.
Dependence
The withdrawal syndrome is manifested by:
anxiety, restlessness, insomnia, craving tobacco,
increased appetite
PHARMACOKINETICS
Good absorption from the gut, skin and lungs.
Elimination mostly metabolic.
ACUTE INTOXICATION
May have been due to accidental ingestion of insecticide sprays or ingestion of tobacco in children.
Acute lethal dose: 60 mg about.
It is manifested by:
• salivation and vomiting,
• abdominal pain,
• mental confusion and weakness, then
• a decrease in pressure and
• difficulty breathing.
• Possible seizures.
• Death due to respiratory failure.
Treatment:
• Gastric lavage,
• artificial respiration,
• treatment of shock.
PROBLEMS OF SMOKING
The mortality rate of smokers is about 2.0 times higher than that of non-smokers due to:
1) Cardiovascular disease (coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease). Combined effects of CO and nicotine.
2) neoplasms (lung, larynx, oral cavity, esophagus, pancreas, bladder). Are due to the many carcinogens present in smoke (nitrosamines, polycyclic aromatic hydrocarbons).
3) Broncopnenmopatia chronic obstructive lung clearance mechanisms for inhibition.
4) Smoking in pregnancy decreases the birth weight of the baby and increases the risk of perinatal death
DRUG DEPENDENCE OF NICOTINE
- Therapy patches or gum containing nicotine
- Trattameno with the antidepressant bupropion. This probably works by blocking the reuptake of dopamine and norepinephrine.
BLOCKERS ganglion (GANGLIOPLEGICI)
Powerful non-depolarizing ganglion blocker hexamethonium are the pentolinio, mecamylamine and Trimethaphan.
In the past were used as antihypertensives.
It is currently available only Trimethaphan to induce controlled hypotension in surgery or in severe hypertensive crisis.
Neuromuscular blocking agents
- The nicotinic receptor of the neuromuscular junction is a pentamer with 4 types of subunits (2 + 1 + 1 + 1 ), outlining an ion channel.
- Only the subunits have the recognition sites for the 'ACh.
- The combination of 2 molecules of agonists on units gives rise to opening of the channel with a rapid movement of Na + to 'internal and K + to' external.
- Block a unit is sufficient to hinder the 'opening of the channel.
- The ACh released from motor nerve produces depolarization of the neuromuscular junction; if the depolarization reaches the amplitude of an AP (action potential), this is propagated in the muscle fiber.
Competitive neuromuscular blocking agents or stabilizers
Agents are competitive:
- D-tubocurarine is the active ingredient of curare (soft extract unpurified obtained from the bark and roots of Strychnos Toxifera and Condrodendron Tomentosun). E 'was used by the natives along the Amazon and Orinoco as a poison for arrows.
- -eritroidina and tossiferine (of natural origin)
- Gallamina
- Mivacurium
- Pancuronium
- Atracurium etc.
Apart from the -eritroidina are all quaternary compounds, characterized by a cyclic structure rather rigid.
MECHANISM OF ACTION
- Combine with the nicotinic receptors of the membrane postgiunzionale, without activating it.
- They block competitively the action of ACh. The block is selective for the response to Ach (it maintains the muscle response to electrical stimulation and exposure to K +).
These drugs induce muscle paralysis:
- Flaccid (also abolish muscle tone)
- Primary (not preceded by excitation)
Depolarizing blockers
-Decametonio and
Succinylcholine-(the only depolarizing in use)
MECHANISM 'ACTION
There are two distinct phases of the block that correspond to 2 different mechanisms:
Phase I:
Persistent depolarization of the membrane postgiunzionale the endplate and the surrounding membrane of the muscle fiber.
The channels for Na +, which are voltage sensitive become inactivated and will not generate more action potentials
Phase II:
For prolonged exposure to succinylcholine replaces desensitization of the nicotinic receptor.
The Anti-AChE enhance the blocking phase I, while reducing that of phase II.
Although these drugs produce flaccid paralysis. However with depolarizing agents paralysis is secondary to an excitation phase. Before dell'istaurarsi of paralysis may occur painful muscle fasciculations initials.
Pharmacodynamics OF TWO CLASSES OF BLOCKING NEUROMUSCULAR
Muscles
Sequence of paralysis
- Muscles of the fingers and eyes
- Muscles of the limbs, neck, trunk
- Intercostal muscles
- Diaphragm
The restoration of muscle activity occurs in reverse order.
Central Nervous System
The blockers in quaternary structure do not exert effects on the central nervous system, because it does not cross the barrier.
Autonomic Ganglia
• The-tubocurarine also exerts a certain block of nicotinic receptors ganglia and adrenal capsules, with consequent decrease in systemic blood pressure and tachycardia.
• Lower blood pressure is caused by pancuronium, still less to atracurium, vecuronium, mivacurium, rocuronium.
•-The vecuronium but produces tachycardia per share antimuscarinic quite pronounced.
•-Succinylcholine has no action of ganglionic blocking agents.
PHARMACOKINETICS
- The quaternary compounds are absorbed very little by mouth.
- The effect of tubocurarine runs out in 20 min, that of succinylcholine in just 5 min.
- The mivacurium has a short duration of action because it is degraded by butyrylcholinesterase.
TOXICOLOGY
The main risks are:
1. Respiratory paralysis. The paralytic agents is reduced by competitive inhibitors of acetylcholinesterase.
2. Bronchospasm and hypotension for histamine release from mast cells.
3. Tubocurarine produces intense release of histamine. Succinylcholine, mivacurium, atracurium give liberation of histamine to a lesser extent.
4. Atropine and antihistamines are useful to reduce the effects of histamine released.
5. Malignant hyperthermia for excessive release of Ca + + from the sarcoplasmic reticulum. The treatment consists in the administration of dantrolene, dispersion of heat, oxygen administration and control of acidosis.
6. Depolarizing agents can quickly clear K + from the cells and cause dangerous hyperkalemia in patients treated with digitalis
7. In subjects with low plasma cholinesterase activity succinylcholine prolonged apnea can lead to increased effect of succinylcholine
Pharmacodynamic Interactions
Inhalational anesthetics (halothane, isoflurane) synergize with competitive blockers.
Aminoglycosides, tetracycline, colistin, polymyxin B potentiate neuromuscular blockade.
For Ca + + channel blockers potentiate neuromuscular blockade.
THERAPEUTIC USES
• in anesthesia surgical adjuvants to enhance relaxation of skeletal muscle.
• Nell'elettroshock therapy.
• For clinical examinations (laryngoscopy, bronchoscopy, etc.).
• Other diagnostic purposes (pain by compression of the nerve roots for muscle spasms, diagnosis myasthenia gravis).
Edited by Royalsapphire - 15/11/2012, 18:03.
