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TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA
I composti catecolici endogeni sono noradrenalina, adrenalina e dopamina. Sono caratterizzati da due ossidrili in posizione 3 e 4 dell’anello benzenico
SINTESI
La sintesi ha luogo a partire dall’aminoacido tirosina
1) La tirosina viene idrossilata dalla tirosina idrossilasi a 3-4 diidrossifenilalanina (DOPA). Questo rappresenta lo step limitante. L’enzima viene attivato da stimolazione dei nervi adrenergici.
2) La DOPA è decarbossilata a dopamina ad opera della DOPA decarbossilasi.
3) La dopamina è idrossilata a noradrenalina dalla dopamina -idrossilasi. Mentre le precedenti reazioni avvengono nel citoplasma, quest’ultima si verifica dentro le vescicole sinaptiche in cui si accumula la dopamina citoplasmatica.
4) La sintesi di adrenalina avviene ad opera della feniletanolamina N-metiltrasferasi citoplasmatica, che ha la S-adenosil-metionina come donatore di gruppi metilici. Il substrato dell’enzima è rappresentato dalla noradrenalina che lascia le vescicole e passa nel citoplasma, dove è localizzato l’enzima. Gli enzimi sono sintetizzati nel corpo cellulare e migrano poi ai terminali nervosi.
IMMAGAZZINAMENTO
Le catecolamine presenti nelle terminazioni adrenergiche possono essere:
a) In piccola quota libere nel citoplasma
b) In piccola quota libere in vescicole o granuli
c) In parte preponderante legate all’interno di granuli all’ATP in rapporto 1 di ATP: 4 di catecolamina.
L’ingresso nelle vescicole di deposito della catecolamina avviene per trasporto attivo ad opera di un carrier.
Le catecolamine immagazzinate possono anche provenire dallo spazio extracellulare (reuptake 1).
Simpaticomimetici indiretti (efedrina, tiramina e amfetamina) mobilizzano la noradrenalina immagazzinata nelle vescicole, facendola diffondere nel citoplasma.
Questi farmaci non inducono esocitosi.
LIBERAZIONE
Le annessine citoplasmatiche (tra cui la calpactina I) in presenza di Ca++ (la cui concentrazione aumenta all’arrivo dell’impulso nervoso per apertura di canali N) provocano fusione della membrana del granulo con quella plasmatica ed esocitosi del neurotrasmettitore catecolico.
CESSAZIONE DELL’AZIONE
Avviene per:
1) Ricaptazione nelle terminazioni nervose (reuptake 1)
Questo è il meccanismo principale ai fini della cessazione dell’effetto.
2) Diffusione dalla fessura giunzionale
3) Captazione extragiunzionale (uptake 2)
4) Trasformazione metabolica ad opera delle MAO (mitocontriale) e della COMT (citoplasmatica)
L’acido vanillilmandelico è il principale metabolita urinario di adrenalina e noradrenalina.
Il corrispondente prodotto del metabolismo della dopamina è l’acido omovanillico.
DISTRIBUZIONE DELLE CATECOLAMINE
Oltre che nel SNA, la noradrenalina e la dopamina sono ampiamente distribuite nel SNC.
La noradrenalina è localizzata soprattutto in neuroni che originano da:
• locus coeruleus
• tegmento laterale
• nucleo del tratto solitario
I neuroni noradrenergici svolgono un ruolo importante nel controllo del ciclo sonno-veglia, del comportamento alimentare, del tono dell’umore.
I neuroni dopaminergici sono suddivisi in 3 gruppi principali:
• nigrostriatali (controllano tono muscolare e coordinazione motoria). La loro degenerazione è responsabile del morbo di Parkinson
• mesolimbici e mesocorticali (controllano funzioni emotive,psichiche e cognitive)
• tubero-infundibolari (controllano la prolattina)
RECETTORI ADRENERGICI
Sono recettori di membrana accoppiati a proteine G.
Li distinguiamo in recettori adrenergici (per noradrenalina ed adrenalina) e recettori dopaminergici
Recettori adrenergici
Sono noti 3 sottotipi di recettori 1:
• 1A. Si trovano soprattutto in vasi, cuore e fegato
• 1B
• 1C
I recettori 1 mediano gli effetti contratturanti sulla muscolatura liscia vasale, intestinale e del tratto genito-urinario. Sono recettori postsinaptici accoppiati a proteine G di tipo Gq11, che agiscono sui fosfolipidi di membrana.
Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori 2
• 2A
• 2B
• 2C
I recettori 2 adrenergici inibiscono l’adenilatociclasi tramite proteine Gi. Queste proteine G possono anche attivare la conduttanza del K+ e inibire i canali del Ca++.
Sono recettori a localizzazione in parte postsinaptica, ma principalmente presinaptica.
Questi recettori svolgono varie funzioni:
-riduzione della liberazione di catecolamine
-riduzione della liberazione di insulina
-inibizione della attività della lipasi negli adipociti
-inducono aggregazione piastrinica
Recettori adrenergici
Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori , tutti accoppiati a proteine Gs. In cellule muscolari e scheletriche queste proteine G possono stimolare la funzione di canali del Ca++, oltre a stimolare la adenilatociclasi.
I recettori 1 sono localizzati principalmente a livello del
• cuore (su cui esercitano effetti stimolanti) e della
• iuxtaglomerulare del rene (dove controllano la liberazione di renina)
I recettori 2 sono localizzati primariamente su cellule muscolari lisce di cui inibiscono la contrazione. Determinano:
• nei bronchi broncodilatazione
• sulla muscolatura genitourinaria, con particolare riferimento a quella uterina, provocano il rilassamento.
• a livello epatico inducono glicogenolisi
I recettori 3 sono localizzati per lo più nel tessuto adiposo,dove inducono lipolisi.
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE ADRENERGICA SU EFFETTORI DEL SNA (TABELLA A)
• Occhio:
iride (radiale della pupilla) midriasi.
• Bronchi Broncodilatazione
• Cuore Effetto cronotropo, dromotropo, batmotropo ed inotropo positivo
• Vasi sanguigni Vasocostrizione
• Stomaco e intestino Diminuzione tono e motilità, Contrazione sfinteri
• Vescica urinaria Dilatazione detrusore, contrazione trigono e sfinteri
• Sistema riproduttivo maschile Eiaculazione
• Utero Rilassamento muscolatura
Uterina
• Mastociti Ridotta liberazione di istamina e leucotrieni
• Insulina Minore liberazione
• Effetti metabolici Glicogenolisi e minore gluconeogenesi
Stimolazione triglicerido-lipasi
Recettori dopaminergici
Distinguiamo 2 famiglie di recettori dopaminergici:
i D1-like (comprendono D1 e D5)
I D2-like (comprendono D2, D3, D4)
I recettori D1-like sono accoppiati a proteine Gs che stimolano la adenilatociclasi
I recettori D2-like sono accoppiati a proteine Gi, che inibiscono la formazione di cAMP, ma agiscono anche aumentando le correnti in uscita di K+ ed inibendo quelle in ingresso di Ca++.
La somministrazione di dopamina, agendo in strutture periferiche determina al salire delle dosi:
• Vasodilatazione, aumento del flusso ematico e della filtrazione renale (recettori D1 e D2 presinaptici che riducono la liberazione di noradrenalina dai terminali nervosi ed adrenalina dalla midollare del surrene.
• Effetto inotropo e cronotropo positivi per stimolazione di recettori 1
• Infine effetto vasocostrittore per stimolazione dei recettori 1 adrenergici
Molteplici sono gli effetti centrali della dopamina (vedere capitoli relativi a farmaci del SNC).
FARMACOLOGIA DEI RECETTORI ADRENERGICI:
SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE DIRETTA
AGONISTI 1 SELETTIVI
Metossamina, ossimetazolina, nafazolina,tetrizolina
Fenilefrina
Quest’ultima attiva anche i recettori .
FARMACODINAMIA
• Aumentano resistenze periferiche e pressione sanguigna per stimolazione dei recettori 1.
• La frequenza cardiaca scende per riflesso vagale.
TOSSICITA’
• Rischio di crisi ipertensive, soprattutto in soggetti che assumono contemporaneamente inibitori delle MAO o antidepressivi triciclici
• Infiammazione della mucosa nasale per uso ripetuto
USI TERAPEUTICI
• Decongestionanti nasali ed oftalmici (usare il dosaggio minimo efficace)
• Vasocostrittori in caso di ipotensione
AGONISTI 2 SELETTIVI
Clonidina, a-Metildopa, Guanabenz e Guanfacina
FARMACODINAMIA
• Iniziale aumento della pressione sanguigna per stimolazione dei recettori 2 postsinaptici (vasocostrizione).
• Poi effetto ipotensivo per:
-riduzione delle efferenze simpatiche centrali (effetto evocato nel midollo allungato)
-stimolazione recettori 2 presinaptici periferici, con inibizione del rilascio di noradrenalina
TOSSICITA’
• sedazione
• impotenza sessuale nel maschio
• ipotensione ortostatica
• secchezza delle fauci (inibizione centri salivari)
USI TERAPEUTICI
• Trattamento dell’ipertensione (vedere farmaci antiipertensivi)
• Sindrome d’astinenza da oppiacei ed alcool
• Trattamento della vampate di calore in menopausa
AGONISTI -ADRENERGICI NON SELETTIVI
Stimolano sia i recettori 1 che i 2.
Isoproterenolo
E’ molto potente sui vari recettori , ma è pressoché inattivo sui recettori .
FARMACODINAMIA
-Effetti cardiovascolari
• Diminuisce le resistenze vascolari periferiche
• Diminuisce la pressione sanguigna
• Evoca effetto inotropo e cronotropo positivi
• Può indurre aritmie cardiache.
-Effetti bronchiali
• broncodilatazione e
• ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai mastociti
TOSSICITA’
Grosso rischio di aritmie; non è più usato in terapia
Dobutamina
La molecola ha un complesso spettro di azione.
(-) dobutamina = potente agonista
(+) dobutamina = antagonista
(+) dobutamina = potente agonista
(-) dobutamina = agonista
FARMACODINAMIA
• Marcato affetto inotropo positivo
• Modesto effetto cronotropo positivo
• Le resistenze periferiche sono poco influenzate
• Aumenta la velocità di conduzione e la automaticità (rischio di aritmie).
USI TERAPEUTICI
Trattamento di breve durata dello scompenso cardiaco dopo interventi chirurgici.
AGONISTI 2 SELETTIVI
Presentano sostituenti voluminosi sul gruppo aminico che aumentano la selettività 2 vs 1 e riducono l’affinità per i recettori . Tra questi:
-Metaproterenolo (resistente alle COMT)
-Terbutalina (resistente alla COMT)
-Salbutamolo (resistente alla COMT)
-Salmeterolo e Formoterolo (durata di azione 12 ore)
-Fenoterolo
-Ritodrina
FARMACODINAMIA
Bronchi
• Broncodilatazione
• Ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai mastociti
• Accelerata funzione mucociliare
Utero
• Inibizione delle contrazioni uterine.
• Rispetto ai non selettivi causano minore stimolazione cardiaca
TOSSICITA’
• Aumentato ingresso di K+ nella muscolatura scheletrica (tremore ed ipopotassiemia).
• Tachicardia (è dovuta ad ipotensione ed a residua attività agonista su recettori 1)
• Iperglicemia
• Graduale sviluppo di tolleranza
USI TERAPEUTICI
1. Asma bronchiale
2. Minaccia di parto prematuro (la ritodrina è il
farmaco di scelta)
SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE INDIRETTA
Amfetamina
E’ una amina simpaticomimetica ad azione indiretta, con intense azioni centrali
L’isomero l- è più potente del d-.
Dopo captazione nella terminazione nervosa (tramite il carrier per la noradrenalina) spiazza la noradrenalina dai siti di legame extravescicolari e dalle vescicole sinaptiche. La noradrenalina libera passa nello spazio sinaptico gradualmente (non per esocitosi).
FARMACODINAMIA
Effetti cardiovascolari
• Aumentano la pressione sistolica e diastolica.
• Cala la frequenza cardiaca per via riflessa.
Sistema nervoso centrale
Ha azione stimolante a livello del bulbo, della corteccia e della formazione reticolare ascendente. Produce:
1. Miglioramento delle prestazioni in condizioni di affaticamento e sonno.
2. Elevazione del tono dell’umore. Compare sicurezza di sé, iniziativa ed anche euforia.
3. Insonnia.
4. Lieve effetto analgesico e potenziamento della analgesia da oppiacei.
5. Se la respirazione è depressa da farmaci ad azione centrale, l’amfetamina fa aumentare la frequenza respiratoria.
6. Effetto anoressante. Viene ridotta la assunzione di cibo soprattutto per attivazione psicomotoria indotta dal farmaco. Si sviluppa tolleranza all’effetto anoressante.
MECCANISMO AZIONI CENTRALI
Anche gli effetti centrali sono in gran parte dovuti a liberazione di amine biogene:
• noradrenalina (effetto anoressante ed aumentata vigilanza)
• dopamina (stimolazione locomotoria e azione di rinforzo)
• 5HT (manifestazione psicotiche ad alte dosi)
TOSSICITA’
Per assunzione di elevate dosi di anfetamina si osserva:
• Irrequietezza ed irritabilità.
• Insonnia
• La stimolazione centrale è seguita da senso di affaticamento e depressione (anche grave).
• Intossicazioni letali generano convulsioni, coma ed emorragie cerebrali per ipertensione.
• Allucinazione paranoidi frequenti per uso cronico.
L’intossicazione acuta va trattata con:
• acidificanti delle urine
• Sedativi benzodiazepinici
• Ipotensivi
ABUSO DEL FARMACO
• In soggetti che abusano del farmaco è comune la somministrazione ripetuta di amfetamina ad intervalli di 3-4 ore (si parla in gergo di “run”).
• La somministrazione endovenosa è preferita perché dà effetti più intensi, si arriva al “rush” caratterizzato da sensazione di intenso piacere. Il “run” può durare per molte ore, poi il soggetto crolla in un sonno profondo per 15-18 ore.
• Si può abusare del farmaco anche per somministrazione orale, ma con minore intensità degli effetti psichici.
MECCANISMO DELL’AZIONE DI RINFORZO
Aumentata liberazione di dopamina nel nucleus accumbens.
TOLLERANZA
Si istaura tolleranza anche per l’effetto euforizzante, per cui si tende ad aumentare le dosi
DIPENDENZA
La dipendenza da amfetamina è soprattutto di tipo psichico
La sindrome d’astinenza è caratterizzata da:
a) anedonia
b) letargia
c) depressione (pericolosa per la vita)
USO TERAPEUTICO
Attualmente viene sconsigliato il suo impiego nel trattamento della obesità
Metilfenidato
E’ strutturalmente e farmacologicamente simile all’amfetamina.
Efedrina
• Oltre a liberare noradrenalina dai neuroni simpatici, attiva anche recettori e adrenergici.
• Sul SNC ha azione simile, ma meno intensa della amfetamina.
• In passato è stata molto usata come broncodilatatore, ma il suo impiego è ormai superato in relazione agli effetti centrali.
Metilendiossimetamfetamina (Ecstasy)
E’ stata sintetizzata all’inizio del ’900 in Germania ed usata inizialmente come farmaco anoressante.
- Ne è stato fatto uso nella prima guerra mondiale, per combattere senso di fame e di affaticamento.
- Poi è stata utilizzata in psichiatria come farmaco “entactogeno”, per favorire la comunicazione tra psichiatra e paziente. Questo uso è stato abbandonato verso la fine degli anni ’70.
- Attualmente è usata soltanto come farmaco di abuso per scopi ricreativi, soprattutto in discoteca.
FARMACODINAMIA
• Sotto l’azione dell’Ecstasy il soggetto si sente: affabile, loquace, fiducioso, spensierato, euforico, in situazione di intimità con il prossimo.
• La musica ritmata e le luci psichedeliche tendono ad esaltare gli effetti psicotropi dell’Ecstasy.
• L’Ecstasy ha minori proprietà di rinforzo rispetto ad eroina e cocaina. Consumatori di Ecstasy tendono a ricorrere ad altri farmaci di abuso.
MECCANISMO DI AZIONE
• Ha la capacità di aumentare i livelli di serotonina e di dopamina a livello delle sinapsi neuronali.
• Probabilmemte l’aumento di serotonina determina la maggior parte degli effetti psicotropi dell’Ecstasy; la dopamina contribuisce a tali effetti.
Il neurone reagisce alla perdita di serotonina attivando il suo metabolismo nel tentativo di ristabilirne i livelli interni.
- Si formano grandi quantità di radicali liberi nei neuroni serotonergici, e la cellula va incontro a danno ossidativo.
- L’ipertermia accentua le reazioni radicaliche ed il danno neurotossico.
TOSSICOLOGIA
Tossicità acuta
Si manifesta con:
• ipertermia e convulsioni
• crisi ipertensive e tachiaritmie
• rabdomiolisi
• insufficienza renale
• danni epatici
• edema polmonare
• coagulazione intravasale
• morte (ogni 10.000 consumatori fino a 5 morti/anno)
Il rischio di manifestazioni tossiche aumenta per ridotto metabolismo dell’Ecstasy da carenza di CYP2D6
Però anche CYP1A2 e CYP3A4 metabolizzano l’Ecstasy
Tossicità cronica
Un pregresso uso di Ecstasy provoca:
• ridotta captazione di glucosio in varie aree cerebrali
• ridotta densità del trasportatore per la serotonina
• modificazioni elettroencefalografiche
• problemi di memoria
• danni ai neuroni serotonergici
• danni ai neuroni dopaminergici (morbo di Parkinson)
• danni cardiaci e muscoloscheletrici in bambini esposti prenatalmente all’Ecstasy.
Trattamento della intossicazione acuta:
• Lavanda gastrica
• Benzodiazepine per convulsioni
• Vasodilatatori per crisi ipertensive
• Antiaritmici per aritmie cardiache
• Dantrolene per ipertermia
• I danni neurotossici non sappiamo come farli regredire.
USI DEI FARMACI SIMPATICOMIMETICI
1) SHOCK
Nello shock cardiogeno possono essere di grande utilità la dopamina e la dobutamina perché presentano:
• effetto inotropo; a dosi basse aumenta la gittata cardiaca senza produrre ulteriore vasocostrizione
• aumenta il flusso ematico renale
In caso si shock settico vanno usati prima antibiotici, poi farmaci che correggono la disfunzione circolatoria (dopamina, dobutamina).
Se lo shock è caratterizzato da intensa ipotensione sarà opportuno l’uso di composti -adrenergici. Questo può verificarsi in seguito ad anestesia o lesione spinale.
2) IPOTENSIONE
I farmaci adrenergici possono esser opportuni per ridurre la marcata ipotensione da anestesia spinale o da overdose di antiipertensivo.
3) IPERTENSIONE
Gli agonisti 2 adrenergici ad azione centrale sono usati come farmaci antiipertensivi.
4) DECONGESTIONE NASALE
L’uso topico riduce gli effetti indesiderati sistemici, ma aumentano il rischio di congestione di rimbalzo.
5) ASMA E MINACCIA DI ABORTO
Si usano agonisti 2 selettivi. L’uso di aerosol può ridurre effetti indesiderati sistemici.
Possibile desensibilizzazione.
6) SHOCK ANAFILATTICO
Adrenalina è il farmaco di scelta.
7) OBESITA’
Evitare l’uso di questi farmaci: assuefazione, dipendenza, rapido recupero di peso, depressione residua.
ANTAGONISTI ADRENERGICI
ANTAGONISTI NON SELETTIVI
Fenossibenzamina e dibenamina
Sono aloalchilamine che bloccano irreversibilmente i recettori 1 ed 2.
Fentolamina e tolazalina
Sono delle imidazoline ad azione di blocco reversibile sui recettori 1 ed 2
Sono di interesse storico, non più in uso inItalia, perché il blocco dei recettori 2 determina:
• Aumento delle efferenze simpatiche per effetto centrale
• Aumento della liberazione periferica di noradrenalina per blocco degli autorecettori 2.
• Questi effetti riducono quelli da blocco degli 1.
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1
Questa classe di farmaci comprende:
Derivati chinazolinici
La Prazosina è il prototipo di questi farmaci.
Ha affinità per i recettori 1 è circa 1000 volte superiore a quella per gli 2.
Altri composti 1 selettivi sono:
Terazosina. Presenta il vantaggio di una durata di azione di 18 ore, per cui è possibile una somministrazione al giorno.
Doxazosina. Ha T1/2 di 20 ore e durata di azione di 36 ore.
Trimazosina Ha caratteristiche farmacocinetiche molto simili alla prazosina.
Derivati della 4-aminopiridina
Indoramina. Presenta anche azione vasodilatatrice diretta. Il principale effetto indesiderato è l’ipotensione ortostatica
Derivati dell’uracile
Urapidile Oltre a bloccare i recettori 1, presenta anche una certa azione agonista sugli 2 ed antagonista sui 1.
FARMACODINAMIA
• Blocco dei recettori 1 sulle arteriole e sulle vene.
• Non influenzano il meccanismo di feedback della noradrenalina sul proprio rilascio
• Non aumentano frequenza e gittata cardiaca.
• Non viene attivato il sistema renina-angiotensina.
• Colesterolo totale e LDL diminuiscono. Aumentano le HDL.
FARMACOCINETICA
La biodisponibilità dopo somministrazione orale è elevata
Forte legame farmaco-proteico ed eliminazione per metabolismo epatico.
Il T1/2 nel plasma della prazosina è di 3 ore e la durata d’azione è di 4-6 ore.
La doxazosina ha emivita di 22 ore
Indoramina ed urapidile hanno emivita di 3 e 5 ore, rispettivamente.
TOSSICITA’
1) Fenomeno della prima dose: forte ipotensione ortostatica e sincope (30-90 min) dopo la prima assunzione del farmaco o alla prima associazione con un altro antiipertensivo.
2) Ipotensione ortostatica durante tutta la terapia con 1 bloccanti.
3) Cefalea e sonnolenza.
USI TERAPEUTICI
1) Impiego come antipertensivi. Questi farmaci sono sufficienti nell’ipertensione lieve o moderata. Possono essere associati a diuretici o ad antagonisti -adrenergcici
2) Insufficienza cardiaca congestizia. Fanno aumentare la gittata cardiaca per riduzione del postcarico. Cala anche la pressione venosa.
3) Ipertrofia prostatica benigna. Riduzione della resistenza al deflusso dell’urina in caso di ostruzione prostatica, per effetto sullo sfintere vescicale ed uretrale
ANTAGONISTI 2 SELETTIVI
Yohimbina
E’ un antagonista competitivo dei recettori 2 con effetti opposti a quelli della clonidina.
Provoca infatti:
-aumento della pressione sanguigna
-aumento della frequenza cardiaca
-E’ stato uno dei primi farmaci per la disfunzione erettile (effetto incerto)
ANTAGONISTI ADRENERGICI
Si tratta di una classe di farmaci di grossa rilevanza in campo farmacoterapeutico
Appartengono a questa classe di farmaci
• Antagonisti non selettivi nei confronti di recettori 1 e 2 adrenergici (propranololo, alprenololo, nadololo)
• Antagonisti 1 selettivi (metoprololo, esmololo, atenololo, bisoprololo)
• Antagonisti con attività simpaticomimetica intrinseca (ISA), ovvero agonisti parziali. Questi comprendono il pindololo e l’oxprenololo (non selettivi) e l’acebutololo (1-selettivo)
Antagonisti -adrenergici con attività vasodilatanti accessorie. Ad esempio il labetatolo è anche agonista 2 ed antagonista il carvedilolo è antagonista dei recettori Possiede anche azione antiossidante ed antiapoptotica.
FARMACODINAMIA
-Sistema cardiovascolare
A livello del cuore questi farmaci determinano:
• Riduzione della frequenza cardiaca e riduzione della forza di contrazione.
• Riduzione della velocità di conduzione atrio-ventricolare
• Riduzione della automaticità cardiaca.
• La gittata cardiaca diminuisce, soprattutto sotto sforzo.
• Gli agonisti parziali modificano molto poco la funzione cardiaca a riposo
A livello vasale si osserva :
• Aumento delle resistenze periferiche subito dopo somministrazione di antagonisti non selettivi (rimozione del controllo 2).
• In caso di somministrazione prolungata la resistenza vascolare periferica torna alla norma. Diminuisce però se gli antagonisti con ISA residua o hanno azione vasodilatatrice.
L’effetto antipertensivo di questi farmaci sembra essere il risultato dei seguenti effetti:
• riduzione della gittata cardiaca
• ridotta liberazione di renina
• blocco dei recettori 2 neuronali che facilitano la liberazione di noradrenalina
• riduzione delle resistenze vascolari periferiche per alcuni antagonisti
Gli antagonisti adrenergici fanno diminuire la capacità di lavoro per azione sui recettori 1 cardiaci e sui 2 vasali nella muscolatura scheletrica.
In pazienti affetti da angina pectoris aumenta la tolleranza allo sforzo per ridotto consumo di ossigeno del cuore.
-Bronchi
Gli antagonisti che bloccano i recettori 2 sulla muscolatura liscia bronchiale possono produrre broncocostrizione. L’effetto si osserva soprattutto in soggetti affetti da asma o da broncopneumopatia cronica ostruttiva
-Effetti metabolici
• I farmaci che bloccano i recettori 2 riducono la glicogenolisi e quindi la ripresa dalla ipoglicemia.
• Cautela in soggetti diabetici.
• Viene ridotta la produzione di acidi grassi insaturi.
• Aumentano i trigliceridi e VLDL, mentre diminuiscono le HDL dopo somministrazione di bloccanti non selettivi.
FARMACOCINETICA
Antagonisti liofili come il propanololo presentano rispetto a quelli più idrofili (ad esempio il metoprololo):
• maggiore metabolismo epatico
• breve emivita
• bassa biodisponibilità
• alto legame farmaco-proteico
• attraversamento della BBB.
TOSSICITA’
• Bradiaritmia (aumentato rischio per associazione con calcio antagonisti o glicosidi cardioattivi).
• Diminuita tolleranza all’esercizio fisico
• Rischio di precipitare scompenso in soggetti con funzione cardiaca compromessa.
• Sensazione di freddo alle estremità.
• La sospensione brusca del bloccante può causare attacchi di angina ed aritmie cardiache.
• Broncocostrizione (antagonisti non selettivi).
• Insonnia e depressione.
• Rischio di ipoglicemia in diabetici.
USI TERAPEUTICI
• Trattamento dell’ ipertensione.
• Cardiomiopatia ipertrofica, malattia caratterizzata da alta pressione telediastolica e componente ostruttiva all’efflusso del sangue
• Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, non in quella vasospastica
• Trattamento delle aritmie sopraventricolari e ventricolari
• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico. Dopo infarto cardiaco acuto riducono rischio di successivo infarto e riducono mortalità
• Scompenso cardiaco: in anni recenti è emersa questa indicazione, apparentemente paradossa. Per questa indicazione però i dosaggi di -bloccanti sono notevolmente più bassi che per altre indicazioni. L’effetto sembra dovuto a ridotto consumo di ossigeno e protezione dagli effetti aritmogeni delle catecolamine.
• Emicrania: propranololo e timololo sono approvati dall’FDA per la prevenzione dell’emicrania
• Ipertiroidismo e tireotossicosi: riducono i sintomi legati alla iperattività adrenergica
• Nel glaucoma riducono la secrezione di umor acqueo e ne facilitano il drenaggio.
I 1 selettivi sono da preferire decisamente in soggetti con broncospasmo, diabete, vasculopatie periferiche, iperlipidemia.
FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI
-La Dopamina trova impiego nello shock cardiogeno in cui l’insufficienza cardiaca è associata ad ipotensione e ridotta per fusione renale.
-Antagonisti dei recettori dopaminergici sono usati come farmaci anti-Parkinson e come antipsicotici
-Antagonisti D2 sono usati come farmaci antiemetici
Gli antagonisti dopaminergici sono oggetto di trattazione tra i farmaci del SNC.
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Catecholaminergic transmission
Catechol compounds are endogenous norepinephrine, epinephrine and dopamine. They are characterized by two hydroxyl in position 3 and 4 of the benzene ring
SUMMARY
The synthesis takes place from dall'aminoacido tyrosine
1) The tyrosine is hydroxylated by tyrosine hydroxylase to 3-4 dihydroxyphenylalanine (DOPA). This is the limiting step. The enzyme is activated by stimulation of adrenergic nerves.
2) The DOPA is decarboxylated to dopamine by the DOPA decarboxylase.
3) Dopamine is hydroxylated to norepinephrine by dopamine -hydroxylase. While the preceding reactions take place in the cytoplasm, the latter occurs inside the synaptic vesicles in which accumulates the cytoplasmic dopamine.
4) The synthesis of adrenaline takes place by means of feniletanolamina cytoplasmic N-methyltransferase, which has the S-adenosyl-methionine as a donor of methyl groups. The substrate of the enzyme is represented by norepinephrine which leaves the vesicles and passes into the cytoplasm, where the enzyme is localized. The enzymes are synthesized in the cell body and then migrate to the nerve endings.
STORAGE
Catecholamines present in adrenergic endings can be:
a) In small fee free in the cytoplasm
b) In a small share in free vesicles or granules
c) For the most part related to ATP within granules of ATP in a ratio 1: 4 of catecholamine.
The entrance in the vesicles of filing of catecholamine occurs by active transport by a carrier.
The catecholamines stored can also come from the extracellular space (reuptake 1).
Indirect sympathomimetic (ephedrine, tyramine and amphetamine) mobilize norepinephrine stored in vesicles, making it spread throughout the cytoplasm.
These drugs do not induce exocytosis.
LIBERATION
The annexin cytoplasmic (including the calpactina I) in the presence of Ca + + (the concentration of which increases the pulse arrives nervous for opening channels N) cause membrane fusion with the plasma and the granule exocytosis of neurotransmitter catechol.
TERMINATION OF
Takes place:
1) reuptake into nerve endings (reuptake 1)
This is the primary mechanism for the cessation of the effect.
2) Spread the gap junctional
3) extragiunzionale uptake (uptake 2)
4) metabolic transformation by MAO (mitocontriale) and COMT (cytoplasmic)
Vanillylmandelic acid is the major urinary metabolite of adrenaline and noradrenaline.
The corresponding product of the metabolism of dopamine is homovanillic acid.
Distribution of catecholamines
In addition to the SNA, norepinephrine and dopamine are widely distributed in the CNS.
Norepinephrine is mainly located in neurons that originate from:
• locus coeruleus
• lateral tegmentum
• nucleus of the solitary tract
The noradrenergic neurons play an important role in controlling the sleep-wake cycle, feeding behavior, mood.
The dopaminergic neurons are divided into three main groups:
• nigrostriatal (control muscle tone and motor coordination). Their degeneration is responsible for Parkinson's disease
• mesolimbic and mesocortical (control features emotional, psychological and cognitive)
• tuber-infundibular (control prolactin)
ADRENERGIC RECEPTORS
Are membrane receptors coupled to protein G.
Distinguish them in adrenergic receptors (for noradrenaline and adrenaline) and dopamine receptors
Adrenergic receptors
3 receptor subtypes are known 1:
• 1A. They are located mainly in blood vessels, heart and liver
• 1B
• 1C
1 receptors mediate the effects contratturanti on vascular smooth muscle, intestinal and genito-urinary tract. Postsynaptic receptors are G-protein coupled type Gq11, which act on the membrane phospholipids.
Have been described 3 subtypes of receptors 2
• 2A
• 2B
• 2C
The 2 adrenergic receptors inhibit the adenilatociclasi through Gi proteins. These G protein may also activate the conductance of K + channels and inhibit the Ca + +.
Are receptors in the postsynaptic localization, but mainly presynaptic.
These receptors perform various functions:
-Reduction of the release of catecholamines
-Reduction of insulin release
Inhibition of lipase activity in adipocytes
-Induced platelet aggregation
-adrenergic receptors
Have been described 3 subtypes of receptors , all coupled to Gs proteins. In skeletal muscle cells, and these proteins can stimulate the G function of Ca + + channels, in addition to stimulating the adenilatociclasi.
The 1 receptors are located primarily at the level of
• Heart (over which they have stimulating effects) and
• juxtaglomerular apparatus of the kidney (where they control the release of renin)
The receptors 2 are localized primarily on smooth muscle cells of which inhibit the contraction. Determine:
• bronchial bronchodilator
• the genitourinary muscles, with particular reference to the uterus, causing relaxation.
• to induce hepatic glycogenolysis
The receptors 3 are localized mainly in adipose tissue, where they induce lipolysis.
EFFECTS OF adrenergic stimulation EFFECTORS ON THE SNA (TABLE A)
• Eye:
iris (the pupil radial) mydriasis.
• Bronchi bronchodilation
• Heart Effect chronotropic, dromotropic, and inotropic positive batmotropo
• Blood vessels Vasoconstriction
• Decrease Stomach and intestinal tone and motility, sphincter contraction
• Urinary bladder detrusor expansion, contraction trigone and sphincter
• Male Reproductive System Cumshot
• Uterus muscle relaxation
Uterine
• Reduced mast cell release of histamine and leukotrienes
• Reduced insulin release
• Metabolic glycogenolysis and gluconeogenesis less
Stimulation triglicerido lipase
Dopamine receptors
We distinguish two families of dopamine receptors:
The D1-like (D1 and D5 include)
The D2-like (including D2, D3, D4)
The D1-like receptors are coupled to Gs proteins that stimulate adenilatociclasi
The D2-like receptors are coupled to Gi proteins, which inhibit the formation of cAMP, but also act by increasing the output currents of K + and those inhibiting input of Ca + +.
The administration of dopamine, acting on peripheral structures determines the rise of doses:
• Vasodilation, increased blood flow and renal filtration (D1 and D2 receptors that reduce the presynaptic release of norepinephrine from nerve endings and adrenaline from the adrenal medulla.
• Effect of inotropic and chronotropic positive stimulation of receptors 1
• Finally vasoconstrictor effect of 1-adrenergic receptor stimulation
Many are the central effects of dopamine (see chapters on CNS drugs).
ADRENERGIC RECEPTOR PHARMACOLOGY:
Acting sympathomimetic LIVE
1 SELECTIVE AGONIST
Metossamina, oxymetazoline, naphazoline, tetryzoline
Phenylephrine
The latter also activates the receptors .
Pharmacodynamics
• Increase in peripheral resistance and blood pressure to stimulation of receptors 1.
• The heart rate drops to vagal reflex.
TOXICITY '
• Risk of hypertensive crisis, especially in patients who are also taking MAO inhibitors or tricyclic antidepressants
• Inflammation of the nasal mucosa to repeated use
THERAPEUTIC USES
• Nasal decongestants and ophthalmic testing (use the lowest effective dose)
• vasoconstrictors in hypotension
2 SELECTIVE AGONIST
Clonidine, a-methyldopa, guanabenz and Guanfacine
Pharmacodynamics
• Initial increase in blood pressure by stimulation of postsynaptic receptors 2 (vasoconstriction).
• Then hypotensive effect for:
-Reduction of central sympathetic efferent (effect evoked in the medulla oblongata)
-Stimulation of peripheral presynaptic receptors 2 with inhibition of norepinephrine release
TOXICITY '
• sedation
• sexual impotence in male
• orthostatic hypotension
• Dry mouth (salivary inhibition centers)
THERAPEUTIC USES
• Treatment of hypertension (see antihypertensive drugs)
• Syndrome of abstinence from opiates and alcohol
• Treatment of hot flushes in menopause
NON-SELECTIVE AGONIST -ADRENERGIC
Stimulate both receptors 1 that the 2.
Isoproterenol
It 's very powerful on the various receptor , but is almost inactive receptor .
Pharmacodynamics
-Cardiovascular
• Decreases peripheral vascular resistance
• Decreases blood pressure
• Summon positive inotropic and chronotropic
• It can lead to cardiac arrhythmias.
-Effects bronchial
• bronchodilation and
• reduced release of histamine and leukotrienes from mast cells
TOXICITY '
Major risk of arrhythmias is no longer used in therapy
Dobutamine
The molecule has a complex spectrum of action.
(-) Agonist dobutamine =
(+) Dobutamine = antagonist
(+) = Agonist dobutamine
(-) = Agonist dobutamine
Pharmacodynamics
• Marked affection positive inotropic
• Modesto positive chronotropic effect
• The peripheral resistance are little influenced
• Increased conduction velocity and automaticity (risk of arrhythmias).
THERAPEUTIC USES
Short-term treatment of heart failure after surgery.
2 SELECTIVE AGONIST
Have bulky substituents on the amino group which increase the selectivity 2 vs 1 and reduce the affinity for the receptors . Among these:
-Metaproterenol (resistant to COMT)
-Terbutaline (resistant to COMT)
-Albuterol (resistant to COMT)
-Salmeterol and Formoterol (duration of action 12 hours)
-Fenoterol
-Ritodrine
Pharmacodynamics
Bronchi
• bronchodilation
• Reduced release of histamine and leukotrienes from mast cells
• Accelerated mucociliary function
Uterus
• Inhibition of uterine contractions.
• Compared to non-selective cause less cardiac stimulation
TOXICITY '
• Increased input of K + in skeletal muscle (tremor and hypokalemia).
• Tachycardia (is due to hypotension and residual agonist activity of receptor 1)
• Hyperglycemia
• Gradual development of tolerance
THERAPEUTIC USES
1. Bronchial Asthma
2. Threat of premature birth (the ritodrine is the
drug of choice)
Acting sympathomimetic INDIRECT
Amphetamine
It 'a sympathomimetic amine with indirect action with intense central actions
The L-isomer is more potent than d-.
After uptake into the nerve ending (via the carrier for noradrenaline) displaces norepinephrine from binding sites extravescicolari and synaptic vesicles. Norepinephrine free passes gradually into the synaptic space (not for exocytosis).
Pharmacodynamics
Cardiovascular effects
• Increase in systolic and diastolic blood pressure.
• Cala heart rate by reflex.
Central nervous system
He stimulating action at the level of the bulb, cortex and ascending reticular formation. Produces:
1. Improved performance in conditions of fatigue and sleep.
2. Elevation of mood. Appears self-confidence, initiative, and even euphoria.
3. Insomnia.
4. Mild analgesic effect and enhancement of opiate analgesia.
5. If respiration is depressed by centrally acting drugs, amphetamine increases the respiratory rate.
6. Anorectic effect. Is reduced the intake of food especially for psychomotor activation induced by the drug. Develops tolerance to anorectic.
MECHANISM ACTION CENTRAL
Even the central effects are largely due to the release of biogenic amines:
• noradrenaline (anorectic effect and increased alertness)
• dopamine (locomotor stimulation and reinforcement of action)
• 5HT (psychotic manifestation at high doses)
TOXICITY '
For intake of high doses of amphetamine can be observed:
• Restlessness and irritability.
• Insomnia
• The central stimulation is followed by fatigue and depression (even severe).
• Poisoning generate lethal convulsions, coma, cerebral hemorrhages for hypertension.
• Hallucination paranoid frequent chronic use.
Acute intoxication should be treated with:
• acidifying urine
• Sedatives benzodiazepine
• hypotensive
DRUG ABUSE
• In patients who abuse the drug is common repeated administration of amphetamine at intervals of 3-4 hours (we speak in jargon "run").
• Intravenous administration is preferred because it gives the most intense effects, you get the "rush" is characterized by feelings of intense pleasure. The "run" can last for several hours, then the person falls into a deep sleep for 15-18 hours.
• You can abuse the drug for oral administration, but with less intensity of the psychic effects.
MECHANISM OF ACTION OF REINFORCEMENT
Increased release of dopamine in the nucleus accumbens.
TOLERANCE
It istaura tolerance even for the euphoric effect, for which it tends to increase the doses
DEPENDENCE
Addiction to amphetamine is mainly psychic type
The withdrawal syndrome is characterized by:
a) anhedonia
b) lethargy
c) depression (life threatening)
THERAPEUTIC USE
Currently its use is not recommended in the treatment of obesity
Methylphenidate
It 'structurally and pharmacologically similar to amphetamine.
Ephedrine
• In addition to release norepinephrine from sympathetic neurons also activates receptors and adrenergic receptors.
• The SNC has a similar action, but less intense than the amphetamine.
• In the past it was widely used as a bronchodilator, but its use has become obsolete in relation to central effects.
Methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy)
E 'was synthesized at the beginning of '900 in Germany and initially used as anorectic drug.
- It has been made use of in the First World War, to combat feelings of hunger and fatigue.
- Then it was used as a medicine in psychiatry "entactogeno" to foster communication between psychiatrist and patient. This use has been abandoned in the late 70s.
- It is currently used only as a drug of abuse for recreational purposes, especially in the disco.
Pharmacodynamics
• Under the influence of Ecstasy the person feels: affable, talkative, confident, carefree, euphoric, in a state of intimacy with others.
• The rhythmic music and psychedelic lights tend to exalt the psychotropic effects of Ecstasy.
• Ecstasy is less reinforcing properties than heroin and cocaine. Ecstasy consumers tend to use other drugs of abuse.
MECHANISM OF ACTION
• Has the ability to increase the levels of serotonin and dopamine in the neuronal synapses.
• Probabilmemte the increase of serotonin determines most of the psychotropic effects of Ecstasy; dopamine contributes to such effects.
The neuron reacts to the loss of serotonin by activating its metabolism in an attempt to re-establish the internal levels.
- Are formed large amounts of free radicals in serotonergic neurons, and the cell undergoes oxidative damage.
- Hyperthermia enhances the radical reactions and neurotoxic damage.
TOXICOLOGY
Acute toxicity
It is manifested by:
• Hyperthermia and convulsions
• hypertensive crisis and tachyarrhythmias
• rhabdomyolysis
• renal failure
• liver damage
• pulmonary edema
• intravascular coagulation
• death (up to 10,000 consumers every 5 deaths / year)
The risk of toxic manifestations of Ecstasy increases to reduced metabolism of CYP2D6 deficiency
But also CYP1A2 and CYP3A4 metabolize Ecstasy
Chronic
A previous use of Ecstasy causes:
• reduced glucose uptake in various brain areas
• reduced density of serotonin transporter
• electroencephalographic changes
• memory problems
• damage to serotonergic neurons
• damage to dopaminergic neurons (Parkinson's disease)
• Musculoskeletal and heart damage in children exposed prenatally to ecstasy.
Treatment of acute poisoning:
• Gastric lavage
• Benzodiazepines for seizures
• Vasodilators for hypertensive crisis
• Antiarrhythmics for cardiac arrhythmias
• Dantrolene for hyperthermia
• Damage neurotoxic do not know how to make them regress.
USES OF sympathomimetic drugs
1) SHOCK
In cardiogenic shock can be very useful as dopamine and dobutamine because they have:
• inotropic effect, at low doses increases cardiac output without causing further vasoconstriction
• increases renal blood flow
In case of septic shock should be used before antibiotics, and drugs that correct the circulatory dysfunction (dopamine, dobutamine).
If the shock is characterized by intense hypotension will be appropriate to the use of compounds -adrenergic receptors. This may occur as a result of anesthesia or spinal injury.
2) Hypotension
The adrenergic drugs may be appropriate to reduce the marked hypotension from spinal anesthesia or an overdose of antihypertensive.
3) Hypertension
2 adrenergic agonists are used as centrally acting antihypertensive drugs.
4) nasal decongestion
The topical reduces systemic side effects, but also increase the risk of rebound congestion.
5) ASTHMA AND THREATENED ABORTION
Using 2 agonists selective. The use of aerosol may reduce systemic side effects.
Possible desensitization.
6) anaphylactic shock
Epinephrine is the drug of choice.
7) OBESITY '
Avoid the use of these drugs: addiction, addiction, rapid recovery of weight, residual depression.
ADRENERGIC ANTAGONISTS
NON-SELECTIVE ANTAGONIST
Phenoxybenzamine and dibenamina
Aloalchilamine are irreversibly blocking the receptors 1 and 2.
Phentolamine and tolazalina
Are of imidazoline to blocking action on the receptors reversible 1 and 2
Are of historical interest, no longer in use InItalia because 2 receptor blockade determines:
• Increased efferent sympathetic to central effect
• Increased release of norepinephrine device for blocking autoreceptors 2.
• These effects reduce those by blocking 1.
SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONIST 1
This class of drugs includes:
Quinazoline derivatives
The Prazosin is the prototype of these drugs.
Has affinity for the receptors 1 is about 1000 times greater than that for 2.
1-selective compounds are:
Terazosin. Has the advantage of a duration of action of 18 hours, so it is possible one administration per day.
Doxazosin. Has T1 / 2 of 20 hours and duration of action of 36 hours.
He Trimazosina pharmacokinetic characteristics very similar to prazosin.
Derivatives of 4-aminopyridine
Indoramin. It also has direct vasodilator action. The main side effect is orthostatic hypotension
Uracil derivatives
Urapidile addition to blocking the receptors 1, also presents some agonist action on 2 and antagonist on 1.
Pharmacodynamics
• Blocking receptor 1 arterioles and veins.
• Do not affect the feedback mechanism of norepinephrine on their release
• Do not increase the frequency and cardiac output.
• It activates the renin-angiotensin system.
• Total cholesterol and LDL levels decrease. Increase HDL.
PHARMACOKINETICS
The bioavailability after oral administration is highly
Strong drug-protein binding and elimination by hepatic metabolism.
The T1 / 2 in the plasma of prazosin is 3 hours and the duration of action is 4-6 hours.
Doxazosin has half-life of 22 hours
Indoramin and urapidile have half-life of 3 and 5 hours, respectively.
TOXICITY '
1) Phenomenon of the first dose: severe orthostatic hypotension and syncope (30-90 min) after the first dose of the drug or the first combination with other antihypertensive agents.
2) Orthostatic hypotension during all therapy with 1 blockers.
3) headache and drowsiness.
THERAPEUTIC USES
1) Use as antihypertensives. These drugs are mild or moderate hypertension sufficient. May be associated with -blockers or diuretics adrenergcici
2) Congestive heart failure. They increase cardiac output by afterload reduction. Cala also the venous pressure.
3) Benign prostatic hypertrophy. Reduction of the resistance to the flow of urine in case of prostatic obstruction, for effect on the bladder and urethral sphincter
2 SELECTIVE ANTAGONIST
Yohimbine
It 'a competitive antagonist of 2 receptors with opposite effects to those of clonidine.
Causes fact:
-Increased blood pressure
-Increased heart rate
-It 'was one of the first drugs for erectile dysfunction (uncertain effect)
ADRENERGIC ANTAGONISTS
This is a class of drugs of large importance in the field Pharmacotherapeutic
Belong to this class of drugs
• non-selective antagonists against receptors 1 and 2 adrenergic receptors (propranolol, alprenolol, nadolol)
• 1-selective antagonists (metoprolol, esmolol, atenolol, bisoprolol)
• antagonists with intrinsic sympathomimetic activity (ISA) or partial agonists. These include the pindolol and oxprenolol (non-selective) and the acebutolol ( 1-selective)
-adrenergic antagonist with vasodilating activities incidental. For example, the labetatolo is also 2 agonist and antagonist receptor antagonist carvedilol is It also has antioxidant and antiapoptotic.
Pharmacodynamics
-Cardiovascular System
At the level of the heart these drugs cause:
• Reduction of heart rate and reduce the force of contraction.
• Reducing the rate of atrio-ventricular
• Reduction of cardiac automaticity.
• The cardiac output decreases, especially under stress.
• Partial agonists changed very little cardiac function at rest
A level vessel is observed:
• Increase in peripheral resistance after administration of non-selective antagonists (removal of the control 2).
• In case of prolonged administration peripheral vascular resistance returned to normal. Decreases, however, whether the antagonists with ISA or have residual vasodilator action.
The antihypertensive effect of these drugs appears to be the result of the following effects:
• reduction in cardiac output
• reduced release of renin
• 2 receptor blockade neurons that facilitate the release of norepinephrine
• reduction in peripheral vascular resistance for some antagonists
-adrenergic antagonists decrease the working capacity for action on cardiac receptors 1 and 2 vascular skeletal muscle.
In patients with angina pectoris increases exercise tolerance for reduced oxygen consumption of the heart.
Bronchi-
Antagonists that block receptor 2 on bronchial smooth muscle can produce bronchoconstriction. The effect is observed especially in subjects with asthma or chronic obstructive pulmonary disease
-Metabolic Effects
• Drugs that block the receptor 2 reduces glycogenolysis and then the recovery from hypoglycemia.
• Caution in diabetic subjects.
• It reduces the production of unsaturated fatty acids.
• Increase in triglycerides and VLDL, and decreased HDL after administration of non-selective blockers.
PHARMACOKINETICS
Antagonists such as propanolol lyophilic present compared to the more hydrophilic (eg metoprolol):
• Increased hepatic metabolism
• short half-life
• low bioavailability
•-bound drug-protein
• crossing the BBB.
TOXICITY '
• bradyarrhythmia (increased risk for association with calcium channel blockers or cardiac glycosides).
• Decreased exercise tolerance
• Risk of precipitating heart failure in patients with impaired cardiac function.
• Feeling of coldness.
• Abrupt discontinuation of blocker can cause attacks of angina and cardiac arrhythmias.
• Bronchoconstriction (non-selective antagonists).
• Insomnia and depression.
• Risk of hypoglycemia in diabetics.
THERAPEUTIC USES
• Treatment of 'hypertension.
• Hypertrophic cardiomyopathy, a disease characterized by high end-diastolic pressure and obstructive outflow of blood
• Treatment of angina pectoris on effort, not in the vasospastic
• Treatment of supraventricular and ventricular arrhythmias
• Secondary prevention of myocardial infarction. After acute myocardial infarction reduces the risk of subsequent heart attacks and reduce mortality
• Heart failure: in recent years has emerged this indication, apparently paradoxical. For this indication, however the dosages of -blockers are considerably lower than for other indications. The effect appears to be due to reduced oxygen consumption and protection from arrhythmogenic effects of catecholamines.
• Migraine: propranolol and timolol are FDA approved for migraine prevention
• Hyperthyroidism and thyrotoxicosis: reduce symptoms related to adrenergic hyperactivity
• In glaucoma reduce the secretion of aqueous humor and facilitate drainage.
The selective 1 are preferred definitely in patients with bronchospasm, diabetes peripheral vascular disease, hyperlipidemia.
DRUGS ACTING on dopamine receptors
-Dopamine is used in cardiogenic shock in which heart failure is associated with hypotension and reduced renal for fusion.
Dopamine-receptor antagonists are used as anti-Parkinson drugs such as antipsychotics and
D2-antagonists are used as anti-emetic drugs
Dopamine antagonists are the subject of discussion among CNS drugs.
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Edited by Royalsapphire - 15/11/2012, 17:56.
