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IPERLIPOPROTEINEMIA
E’ caratterizzata da eccessivi livelli di colesterolo e trigliceridi trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine, macromolecole globulari contenenti:
a) Nucleo con lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi).
b) Rivestimento esterno polare con fosfolipidi, colesterolo libero ed apoproteine.
Si distinguono 6 principali classi di lipoproteine :
1) Chilomicroni Si formano nella mucosa intestinale da colesterolo e trigliceridi della dieta. Passano nel sistema linfatico e poi nel torrente circolatorio. Hanno dimensioni di 80-500 nm.
2) Frammenti di chilomicroni Si originano dai primi ad opera della lipoproteina lipasi degli endoteli capillari. Hanno più colesterolo che trigliceridi.
3) VLDL (Very Low Density Lipoproteins). Hanno dimensioni di 30-80 nm. Contengono più trigliceridi che colesterolo. Sono secrete dal fegato, dopo elevato apporto calorico.
4) IDL ( Intermediate Density). Si originano dalle VLDL per azione della lipoproteina lipasi e contengono soprattutto colesterolo.
5) LDL (Low Density). Sono prive di trigliceridi, hanno solo colesterolo. (60-70% del colesterolo nel plasma!!!). Hanno dimensioni di 18-28 nm.
6) HDL (High Density). Assorbono colesterolo libero nel plasma, che dopo esterificazione viene trasferito al fegato e ai tessuti.
Le lipoproteine sono eliminate non solo dal fegato.
Quando la loro concentrazione è elevata si ha anche sensibile deposito in magrofagi della parete arteriosa e nei macrofagi dei tendini e della cute.
Si possono avere:
ATEROMI: letteralmente “poltiglia”. Formazione contenente al suo interno materiale amorfo ed untuoso costituito da lipidi, la cui composizione è analoga a quella del plasma. Il passaggio di lipidi dal plasma verso la parete arteriosa è un processo attivo. Si accumulano ateromi se c’è danno funzionale dell’endotelio.
XANTOMI: piccoli tumori di colore giallastro, ad alto contenuto di colesterolo.
PANCREATITE ACUTA: può esser conseguenza di aumenti delle VLDL e di chilomicroni. E’ frequente in soggetti con alte concentrazioni di trigliceridi.
Per le HDL è stata evidenziata correlazione negativa tra la loro concentrazione nel plasma ed il rischio di malattie cardiache coronariche.
Nelle donne in periodo pre-menopausale si hanno più alti livelli di HDL e più alto rapporto HDL/LDL.
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Numerosi studi epidemiologici e clinici documentano i vantaggi ai fini della prevenzione e terapia delle malattie cardiovascolari derivanti da:
• riduzione del colesterolo totale
• riduzione del colesterolo associato ad LDL
• aumento di HDL
• Un contributo in tal senso può esser dato dalla dieta ipocalorica e povera in colesterolo. Allo scopo è opportuno favorire assunzione di acidi grassi vegetali polinsaturi perché riducono LDL-colesterolo.
APPROCCI FARMACOLOGICI
1. Inibire l’assorbimento del colesterolo
Il colesterolo viene assorbito nella parte prossimale dell’intestino. Nell’enterocita il colesterolo viene esterificato dall’acilCOA-colesterolo aciltrasferasi. L’estere entra a far parte dei chilomicroni.
Possono ridurre l’assorbimento di colesterolo:
Fitosteroli
Comprendono 5-steroli e 5-steroli ridotti (stanoli). Sono steroli vegetali di struttura simile al colesterolo.
Una dose di 2 g al giorno riduce le LDL del 10%.
Resine a scambio ionico
Comprendono il colestipol e la colestiramina
FARMACODINAMIA
Non vengono assorbite dall’intestino.
Legano gli acidi biliari e perciò ostacolano l’assorbimento di colesterolo.
La ridotta disponibilità di colesterolo fa aumentare i recettori per le LDL sull’epatocita.
Aumenta anche la produzione di enzima microsomiale idrolasi che converte colesterolo ad acidi biliari.
TOSSICITA’
Possono indurre
• Nausea
• Stipsi
• Dolori addominali
• Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili
Possono ridurre l’assorbimento di molti farmaci somministrati per via orale (somministrarli 1 ora prima o 4 ore dopo la resina)
Ezetimibe
FARMACODINAMIA
Inibisce selettivamente l’assorbimento del colesterolo, inibendo il trasportatore di questo (la proteina Niemann-Pick C1 like 1)
Riduce le LDL di circa il 18-20%; se associato a statine si ha riduzione aggiuntiva di ulteriore 20%.
FARMACOCINETICA
Viene trasformato nel fegato nel metabolica attivo glucuronide; questo viene poi eliminato nell’intestino dove esercita la sua azione.
TOSSICITA’
Il farmaco è ben tollerato, però in associazione con statine fa aumentare le transaminasi in misura marcata.
2. Inibire la sintesi del colesterolo
Statine (ovvero Inibitori della HMG CoA Redattasi)
La 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA-reduttasi catalizza la conversione di HMGCoA a mevalonato, tappa limitante nella formazione di colesterolo.
I primi inibitori di origine naturale (mevastatina e lovastatina) sono stati isolati da colture microbiche, mentre gli altri sono di origine sintetica.
Attualmente sono in commercio in Italia simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina.
FARMACIDINAMIA
L’idrossiacido che compare nella molecola di questi inibitori ha spiccate analogie strutturali con l’HMGCoA (substrato dell’enzima).
Riescono pertanto ad evocano inibizione reversibile e competitiva dell’enzima.
Comunque questo meccanismo ha rilevanza soprattutto all’inizio del trattamento, perché la somministrazione di inibitore scatena aumentata sintesi cellulare della redattasi.
Il marcato effetto di questi inibitori nel trattamento cronico è da ascrivere ad aumentata sintesi di recettori per le LDL.
• Provocano marcata riduzione delle LDL (20-60%).
• Riduzione delle VLDL.
• Incremento delle HDL (10-13%).
Più di recente sono stati dimostrati anche interessanti effetti “non lipidici” delle statine:
• miglioramento della funzione endoteliale
• effetto di stabilizzazione della placca ateromasica attraverso
-riduzione del deposito di lipidi,
-riduzione della infiltrazione di macrofagi,
-aumento del collagene
• effetto antitrombotico
FARMACOCINETICA
Bassa è l’eliminazione escretiva nelle urine.
Per lo più le statine sono metabolizzate soprattutto dai CYP3A4 e CYP2C9.
TOSSICITA’
• Disturbi gastrointestinali,
• aumento delle transaminasi epatiche,
• miopatie (raramente rabdomiolisi)
• possibile cataratta.
IMPIEGO TERAPEUTICO
• Sono farmaci di scelta in sogetti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
• Sono usati per ipercolesterolemie primarie che secondarie.
• Sono raccomandate nel post-infarto.
Fibrati
Comprendono il clofibrato il fenofibrato, il bezafibrato, il gemfibrozil.
FARMACODINAMIA
Recenti acquisizioni hanno dimostrato che i fibrati agiscono attivando il PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor ).
Si tratta di recettori nucleari attivati da acidi grassi e loro derivati, che controllano la trascrizione genica.
Sono stati identificati 3 sottotipi di recettori
IL PPAR controlla il metabolismo lipidico e lipoproteico
Il PPAR controlla la adipogenesi ed è influenzato dall’insulina
Diminuiscono le VLDL (30-50%)
Le LDL diminuiscono di poco (10%).
Aumentano le HDL (10%)
Calano marcatamente i livelli di trigliceridi (40%)
L’effetto sui trigliceridi è legato a
• Aumentata espressione della lipoproteina lipasi
• riduzione della espressione di apolipoproteina C-III che inibisce la lipasi lipoproteica
• aumento della espressione del recettore scavenger classe B1 che media uptake di esteri del colesterolo nel fegato
• favorisce efflusso di trigliceridi e colesterolo dalle cellule per aumento mRNA per la proteina ATP-Binding cassette transporter A1.
FARMACOCINETICA
Rapido e completo assorbimento gastrointestinale.
Eliminazione renale come glicuronidi.
TOSSICITA’
1) Dolore addominale
2) mialgie
3) Possibile aumentato incidenza di alcoli biliari
IMPIEGO TERAPEUTICO
L’uso principale è nel trattamento della ipertrigliceridemia
PROBUCOL
E’ un antiossidante lipofilo strutturalmente correlato all’ ossitoluene.
EFFETTI FARMACOLOGICI
Ha effetti trascurabili su VLDL e trigliceridi.
Abbassa le LDL (10%) ma abbassa ancora di più le HDL.
Provoca notevole riduzione degli xantomi cutanei e tendinei.
Per la riduzione molto modesta delle LDL il meccanismo è sconosciuto.
Per la riduzione delle HDL l’effetto sembra dovuta a ridotta sintesi di apoproteina A1 e A2.
La riduzione degli xantomi sembra dovuta al suo effetto antiossidante. Infatti i magrofagi degli endoteli vasali riconoscono ed inglobano le LDL ossidate.
FARMACOCINETICA
Solo il 10% viene assorbito per os.
Soprattutto eliminazione biliare.
EFFETTI INDESIDERATI
Diarrea e dolore addominale.
Possibili aritmie cardiache se la dieta è ricca di colesterolo.
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Hyperlipoproteinemia
E 'characterized by excessive levels of cholesterol and triglycerides transported in plasma in the form of lipoproteins, globular macromolecules containing:
a) Core with non-polar lipids (cholesteryl esters and triglycerides).
b) Outer polar phospholipids, free cholesterol and apoproteins.
We distinguish six major classes of lipoproteins:
1) Chylomicrons are formed in the intestinal mucosa from cholesterol and triglyceride of the diet. Pass into the lymphatic system and then into the bloodstream. Have a size of 80-500 nm.
2) Fragments of chylomicrons These stem from the early work of lipoprotein lipase to endothelial cells of capillaries. They have more cholesterol than triglycerides.
3) VLDL (Very Low Density Lipoproteins). Have a size of 30-80 nm. Triglycerides that contain more cholesterol. Are secreted by the liver after high caloric intake.
4) IDL (intermediate density). These stem from VLDL by the action of lipoprotein lipase and contain mainly cholesterol.
5) LDL (Low Density). Are devoid of triglycerides, they just cholesterol. (60-70% of plasma cholesterol!). Have a size of 18-28 nm.
6) HDL (High Density). Absorb free cholesterol in plasma, which after esterification is transferred to the liver and tissues.
Lipoproteins are eliminated not only by the liver.
When their concentration is high it is also sensitive magrofagi deposit in the arterial wall and in macrophages of the tendons and skin.
You can have:
Atheroma: literally "mush". Containing formation inside amorphous material and unctuous consisting of lipids, whose composition is similar to that of the plasma. The transition of lipids from the plasma to the arterial wall is an active process. Atheroma accumulate if there is functional impairment of the endothelium.
Xanthomas: small tumors yellowish in color, high in cholesterol.
Acute pancreatitis: it may be a result of increases in VLDL and chylomicrons. It 'frequent in patients with high triglyceride concentrations.
For HDL was highlighted negative correlation between their concentration in plasma and the risk of coronary heart disease.
In women in pre-menopausal you have higher HDL levels and higher HDL / LDL.
THERAPEUTIC STRATEGIES
Numerous epidemiological and clinical studies documenting the benefits for the prevention and treatment of cardiovascular diseases resulting from:
• reduction in total cholesterol
• reduction of cholesterol associated with LDL
• increase in HDL
• A contribution in this respect may be given by the low-calorie diet and low in cholesterol. Should be encouraged in order intake of fatty acids polyunsaturated vegetable because they reduce LDL-cholesterol.
PHARMACOLOGICAL APPROACHES
1. Inhibit the absorption of cholesterol
The cholesterol is absorbed in the proximal part of the intestine. Nell'enterocita cholesterol is esterified cholesterol acyltransferase-dall'acilCOA. The ester becomes part of chylomicrons.
Can reduce the absorption of cholesterol:
Phytosterols
Includes 5-5-sterols and sterols reduced (stanols). Are plant sterols structurally similar to cholesterol.
A dose of 2 g per day reduces LDL by 10%.
Ion-exchange resins
Include colestipol and cholestyramine
Pharmacodynamics
Are not absorbed from the intestine.
Bind bile acids and therefore hinder the absorption of cholesterol.
The reduced availability of cholesterol raises LDL receptors sull'epatocita.
It also increases the production of microsomal hydrolase enzyme which converts cholesterol to bile acids.
TOXICITY '
Can induce
• Nausea
• Constipation
• Abdominal pain
• Reduced absorption of fat-soluble vitamins
Can reduce the absorption of many drugs administered orally (administer 1 hour before or 4 hours after the resin)
Ezetimibe
Pharmacodynamics
Selectively inhibits the absorption of cholesterol by inhibiting the transport of this (the protein Niemann-Pick C1 like 1)
Reduces LDL by about 18-20% when combined with statins has further additional reduction of 20%.
PHARMACOKINETICS
Is converted in the liver to active metabolite glucuronide, which is then eliminated in the intestines where it exerts its action.
TOXICITY '
The drug is well tolerated, however, in combination with statins ago transaminase increase markedly.
2. Inhibit the synthesis of cholesterol
Statins (or HMG CoA)
The 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-reductase catalyzes the conversion of HMGCoA to mevalonate, limiting step in the formation of cholesterol.
The first inhibitors of natural origin (mevastatina and lovastatin) were isolated from microbial cultures, while the others are of synthetic origin.
Are currently on the market in Italy simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, and rosuvastatin.
FARMACIDINAMIA
The hydroxy acid that appears in the molecule of these inhibitors has strong structural similarities with the HMGCoA (enzyme substrate).
Therefore fail to evoke competitive and reversible inhibition of the enzyme.
However, this mechanism is relevant especially at the beginning of treatment, because the administration of inhibitor triggers increased cellular synthesis of redattasi.
The marked effect of these inhibitors in chronic treatment is due to increased synthesis of LDL receptors.
• They cause marked reduction of LDL (20-60%).
• Reduction in VLDL.
• Increase in HDL (10-13%).
More recently, were also demonstrated interesting 'non-lipid "of statins:
• improvement of endothelial function
• stabilizing effect of the atheromatous plaque through
-Reduction of the deposit of lipids,
-Reduction of the infiltration of macrophages,
-Increase of collagen
• antithrombotic effect
PHARMACOKINETICS
Lower the excretory elimination in the urine.
For the most statins are metabolized primarily by CYP3A4 and CYP2C9.
TOXICITY '
• Gastrointestinal disorders,
• increased liver transaminases,
• myopathies (rarely rhabdomyolysis)
• possible cataracts.
THERAPEUTIC USE
• There are drugs of choice in sogetti with heterozygous familial hypercholesterolemia.
• They are used for primary and secondary hypercholesterolemia.
• are recommended in post-myocardial infarction.
Fibrates
Include clofibrate fenofibrate, the bezafibrate, gemfibrozil.
Pharmacodynamics
Recent acquisitions have demonstrated that fibrates act by activating the PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor ).
It is nuclear receptors activated by fatty acids and their derivatives, which control gene transcription.
Have been identified 3 subtypes of receptors
THE PPAR controls the lipid and lipoprotein metabolism
PPAR controls adipogenesis and is influenced by insulin
Decreased VLDL (30-50%)
LDL decreased slightly (10%).
Increase HDL (10%)
Fall markedly triglyceride levels (40%)
The effect on triglycerides is linked to
• Increased expression of lipoprotein lipase
• reduction in the expression of apolipoprotein C-III inhibits lipoprotein lipase
• Increased expression of scavenger receptor class B1 that mediates uptake of cholesterol esters in the liver
• promotes efflux of triglycerides and cholesterol from the cells to increase in mRNA for the protein ATP-binding cassette transporter A1.
PHARMACOKINETICS
Rapid and complete gastrointestinal absorption.
Renal excretion as glucuronides.
TOXICITY '
1) Abdominal pain
2) myalgia
3) Possible increased incidence of bile alcohols
THERAPEUTIC USE
The main use is in the treatment of hypertriglyceridemia
Probucol
It 'a lipophilic antioxidant structurally related to' ossitoluene.
PHARMACOLOGICAL EFFECTS
Has negligible effects on VLDL and triglycerides.
Lowers LDL (10%) but lowers even more HDL.
Causes significant reduction in skin and tendon xanthomas.
For the very modest reduction of LDL mechanism is unknown.
For the reduction of HDL the effect seems to be due to reduced synthesis of apoprotein A1 and A2.
The reduction of xanthomas seems to be due to its antioxidant effect. In fact, the vascular endothelium of magrofagi recognize and incorporate the oxidized LDL.
PHARMACOKINETICS
Only 10% is absorbed orally.
Especially biliary elimination.
SIDE EFFECTS
Diarrhea and abdominal pain.
Possible development of arrhythmias if the diet is rich in cholesterol.
Royalsapphire
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Edited by Royalsapphire - 15/11/2012, 18:24.
